Úplný agonista. receptorové agonisty. Molekulárny základ účinku agonistov a antagonistov steroidných receptorov

Látky, ktoré majú afinitu, môžu mať vnútorná činnosť.

Vnútorná aktivita – schopnosť látky pri interakcii s receptorom ho stimulovať a tým vyvolať určité účinky.

V závislosti od prítomnosti vnútornej aktivity sa liečivé látky delia na: agonistov A antagonistov.

Agonisti (z gréčtiny. agonisty- rival agon- zápasenie) príp mimetiká - látky s afinitou a vnútornou aktivitou. Pri interakcii so špecifickými receptormi ich stimulujú, t.j. spôsobujú zmeny v konformácii receptorov, čo vedie k reťazcu biochemických reakcií a rozvoju určitých farmakologických účinkov.

Úplné agonisty, ktoré interagujú s receptormi, spôsobujú maximálny možný účinok (majú maximálnu vnútornú aktivitu).

Čiastočné agonisty pri interakcii s receptormi spôsobujú účinok, ktorý je menší ako maximálny (nemajú maximálnu vnútornú aktivitu).

Antagonisti (z gréčtiny. antagonistický - rivalita, anti- proti, agon-boj) - látky s afinitou, ale bez vnútornej aktivity. Viažu sa na receptory a zabraňujú pôsobeniu endogénnych agonistov (neurotransmiterov, hormónov) na receptory. Preto sa nazývajú aj blokátory receptorov. Farmakologické účinky antagonistov sú spôsobené elimináciou alebo znížením účinku endogénnych agonistov týchto receptorov. V tomto prípade sú účinky vo všeobecnosti opačné ako účinky agonistov. Acetylcholín teda spôsobuje bradykardiu a antagonista M-cholinergných receptorov atropín, ktorý eliminuje účinok acetylcholínu na srdce, zvyšuje srdcovú frekvenciu.

Ak antagonisty obsadia rovnaké receptory ako agonisty, môžu sa navzájom vytesniť z väzby na receptory. Takýto antagonizmus sa nazýva kompetitívny a antagonisti sa nazývajú kompetitívni antagonisti. Konkurenčný antagonizmus závisí od komparatívnej afinity konkurenčných látok a ich koncentrácie. Pri dostatočne vysokých koncentráciách môže dokonca látka s nižšou afinitou vytesniť látku s vyššou afinitou z väzby na receptor. Na elimináciu toxických účinkov liekov sa často používajú kompetitívne antagonisty.

Čiastočné antagonisty môžu tiež súťažiť s úplnými agonistami o väzbové miesta. Vytesnením úplných agonistov z väzby na receptory znižujú čiastočné agonisty účinky úplných agonistov, a preto sa môžu v klinickej praxi použiť namiesto antagonistov. Pri liečbe hypertenzie sa napríklad využívajú čiastoční agonisti β-adrenergných receptorov (oxprenolol, pindolol), ako aj antagonisti týchto receptorov (propranolol, atenolol).

Ak antagonisty zaberajú iné oblasti makromolekuly, ktoré nesúvisia so špecifickým receptorom, ale sú s ním prepojené, potom sa nazývajú nekompetitívnymi antagonistami.

Niektoré lieky kombinujú schopnosť stimulovať jeden podtyp receptora a blokovať iný. Takéto látky sa označujú ako

agonisty-antagonisty. Narkotické analgetikum pentazocín je teda antagonistom u -, a agonistu ô- aK-opioidného receptora.

Agonisti môžu byť endogénne(napr. hormóny a neurotransmitery) a exogénne(lieky). Endogénne agonisty sa normálne produkujú v tele a sprostredkovávajú funkciu receptora. Napríklad dopamín je endogénny agonista dopamínového receptora.

Fyziologický agonista nazývaná látka, ktorá spôsobuje podobnú odpoveď, ale pôsobí na iný receptor.

Spektrum účinkov

Agonisti sa líšia v sile a smere fyziologickej reakcie, ktorú vyvolávajú. Táto klasifikácia nesúvisí s afinitou ligandov a spolieha sa iba na veľkosť odpovede receptora.

Mechanizmus

Keď je na aktiváciu receptora potrebná interakcia s niekoľkými rôznymi molekulami, tieto sa nazývajú koagonisti. Príkladom sú NMDA receptory, ktoré sa aktivujú súčasnou väzbou glutamátu a glycínu.

nezvratné Agonista sa nazýva, ak sa po naviazaní naň receptor permanentne aktivuje. V tomto prípade nezáleží na tom, či ligand tvorí kovalentnú väzbu s receptorom, alebo či je interakcia nekovalentná, ale extrémne termodynamicky priaznivá.

Selektivita

selektívne Agonista je pomenovaný, ak aktivuje iba jeden špecifický receptor alebo podtyp receptora. Stupeň selektivity sa môže meniť: dopamín aktivuje päť rôznych podtypov receptorov, ale neaktivuje serotonínové receptory. V súčasnosti existujú experimentálne potvrdenia možnosti rôznych interakcií rovnakých ligandov s rovnakými receptormi: v závislosti od podmienok môže byť tá istá látka úplným agonistom, antagonistom alebo inverzným agonistom.

Látky, ktoré pri interakcii so špecifickými receptormi spôsobujú v nich zmeny vedúce k biologickému účinku, sa nazývajú agonisty. Stimulačný účinok agonistu na receptory môže viesť k aktivácii alebo inhibícii funkcie buniek. Ak agonista, ktorý interaguje s receptormi, spôsobuje maximálny účinok, potom je to úplný agonista. Na rozdiel od druhého, čiastočné agonisty pri interakcii s rovnakými receptormi nespôsobujú maximálny účinok.
Látky, ktoré sa viažu na receptory, ale nestimulujú ich, sa nazývajú antagonisty. Ich vnútorná aktivita je nulová. Ich farmakologické účinky sú spôsobené antagonizmom s endogénnymi ligandami (mediátory, hormóny), ako aj s exogénnymi agonistickými látkami. Ak obsadzujú rovnaké receptory, s ktorými interagujú agonisty, potom hovoríme o kompetitívnych antagonistoch; ak iné časti makromolekuly, ktoré nesúvisia so špecifickým receptorom, ale sú s ním prepojené, potom hovoria o nekompetitívnych antagonistoch.
Ak látka pôsobí na jeden podtyp receptora ako agonista a na iný ako antagonista, označuje sa ako agonista-antagonista.
Izolujú sa aj takzvané nešpecifické receptory, na ktoré sa viažu látky, ktoré nepôsobia (bielkoviny krvnej plazmy, mukopolysacharidy spojivového tkaniva); nazývajú sa aj miestami nešpecifickej väzby látok.
Interakcia "látka-receptor" sa uskutočňuje vďaka medzimolekulovým väzbám. Jedným z najsilnejších typov väzby je kovalentná väzba. Je známy malým počtom liekov (niektoré látky proti blastómu). Menej perzistentná je bežnejšia iónová väzba, typická pre gangliové blokátory a acetylcholín. Dôležitú úlohu zohrávajú van der Waalsove sily (základ hydrofóbnych interakcií) a vodíkové väzby.
V závislosti od sily väzby "látka-receptor" reverzibilný účinok, charakteristický pre väčšinu látok, a nezvratný účinok (v prípade kovalentná väzba).
Ak látka interaguje len s funkčne jednoznačnými receptormi určitej lokalizácie a neovplyvňuje iné receptory, potom sa pôsobenie takejto látky považuje za selektívne. Základom selektivity účinku je afinita (afinita) látky k receptoru.
Ďalším dôležitým cieľom liekov je iónové kanály. Zvláštny záujem predstavuje hľadanie blokátorov a aktivátorov Ca 2+ kanálov s prevládajúcim účinkom na srdce a cievy. V posledných rokoch priťahujú veľkú pozornosť látky, ktoré regulujú funkciu K+ kanálov.
Enzýmy sú dôležitým cieľom mnohých liekov. Napríklad mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spôsobený inhibíciou cyklooxygenázy a znížením biosyntézy prostaglandínov. Antiblastómový liek metotrexát blokuje dihydrofolátreduktázu, čím zabraňuje tvorbe tetrahydrofolátu, ktorý je nevyhnutný na syntézu purínového nukleotidu tymidylátu. Acyclovir inhibuje vírusovú DNA polymerázu.
Ďalší možný cieľ lieky- transportné systémy pre polárne molekuly, ióny a malé hydrofilné molekuly. Jedným z najnovších úspechov v tomto smere je vytvorenie inhibítorov propiónovej pumpy v sliznici žalúdka (omeprazol).
Gény sa považujú za dôležité ciele mnohých liekov. Výskum v oblasti génovej farmakológie je čoraz rozšírenejší.

12. Sympatické oddelenie autonómneho nervového systému a jeho úloha v regulácii vitálnej činnosti organizmu.

Morfologicky a funkčne sa rozlišujú dve oddelenia autonómneho nervového systému: sympatický a parasympatický nervový systém.
Sympatický systém mobilizuje sily tela v núdzových situáciách, zvyšuje plytvanie energetickými zdrojmi; parasympatikus - podporuje obnovu a akumuláciu energetických zdrojov.
Činnosť sympatického nervového systému a vylučovanie adrenalínu dreňou nadobličiek spolu súvisia, ale nie vždy sa menia v rovnakej miere. Takže pri obzvlášť silnej stimulácii sympaticko-nadobličkového systému (napríklad pri všeobecnom ochladzovaní alebo intenzívnej fyzickej aktivite) sa zvyšuje sekrécia adrenalínu, čím sa zvyšuje činnosť sympatického nervového systému. V iných situáciách môže byť aktivita sympatiku a sekrécia adrenalínu nezávislá. Na ortostatickej reakcii sa podieľa najmä sympatický nervový systém a na reakcii na hypoglykémiu dreň nadobličiek. Zakončenia sympatických nervov tvoria plexusy v inervovaných tkanivách. Všetok norepinefrín obsiahnutý v tkanivách sa nachádza v sympatických zakončeniach. V orgánoch s bohatou sympatickou inerváciou dosahuje jeho koncentrácia 1-2 µg/g. Norepinefrín v sympatických zakončeniach, ako aj v dreni nadobličiek, je obsiahnutý vo vezikulách. MAO, lokalizovaný v mitochondriách sympatických zakončení, hrá dôležitú úlohu v regulácii lokálnej koncentrácie norepinefrínu (obr. 70.2).
Katecholamíny obsiahnuté vo vezikulách sú chránené pred pôsobením MAO, ale voľné katecholamíny v cytoplazme sú deaminované s tvorbou neaktívnych metabolitov.
Uvoľňovanie noradrenalínu zo sympatických zakončení je spúšťané akčným potenciálom vstupujúcim do týchto zakončení.
Telá pregangliových sympatických neurónov sú sústredené v intermediárnej a laterálnej sivej hmote (intermediolaterálnom stĺpci) hrudného a bedrového segmentu miechy (obr. 41.1 a obr. 41.2). Niektoré neuróny sa nachádzajú v segmentoch C8. Spolu s lokalizáciou v intermediolaterálnom stĺpci bola odhalená aj lokalizácia pregangliových sympatických neurónov v laterálnom funikule, strednej oblasti miechy a platni X (dorzálne od centrálneho kanála).
Väčšina sympatických ganglií je vzdialená od inervovaných orgánov, a preto z nich pochádzajú dlhé postgangliové axóny.
Väčšina pregangliových sympatických neurónov má tenké myelinizované axóny – B-vlákna. Niektoré axóny sú však nemyelinizované C-vlákna. Rýchlosť vedenia pozdĺž týchto axónov sa pohybuje od 1 do 20 m/s. Opúšťajú miechu ako súčasť predných koreňov a bielych spojovacích vetiev a končia v párových paravertebrálnych gangliách alebo nepárových prevertebrálnych gangliách. Cez nervové vetvy sú paraventebrálne gangliá spojené do sympatických kmeňov, ktoré prebiehajú na oboch stranách chrbtice od základne lebečnej po krížovú kosť. Zo sympatických kmeňov odchádzajú tenšie nemyelinizované postgangliové axóny, ktoré buď smerujú do periférnych orgánov ako súčasť sivých spojovacích vetiev, alebo tvoria špeciálne nervy, ktoré smerujú do orgánov hlavy, hrudníka, brušnej a panvovej dutiny. Postgangliové vlákna z prevertebrálnych ganglií (celiakálne, horné a dolné mezenterické) prechádzajú cez plexusy alebo ako súčasť špeciálnych nervov do orgánov brušnej dutiny a orgánov panvovej dutiny.
Pregangliové axóny opúšťajú miechu ako súčasť predného koreňa a cez biele spojovacie vetvy vstupujú do paravertebrálneho ganglia na úrovni toho istého segmentu. Biele spojovacie vetvy sú prítomné iba na úrovniach Th1-L2. Pregangliové axóny končia v synapsiách v tomto gangliu alebo po prechode cez ňu vstupujú do sympatického kmeňa (sympatického reťazca) paravertebrálnych ganglií alebo splanchnického nervu (obr. 41.2).
Ako súčasť sympatického reťazca sú pregangliové axóny posielané rostrálne alebo kaudálne do najbližšieho alebo vzdialeného paravertebrálneho ganglia a vytvárajú tam synapsie. Po jej opustení idú axóny do miechového nervu, zvyčajne cez sivú spojovaciu vetvu, ktorú má každý z 31 párov miechových nervov. Ako súčasť periférnych nervov vstupujú postgangliové axóny do efektorov kože (piloerektorové svaly, krvné cievy, potné žľazy), svalov a kĺbov. Postgangliové axóny sú spravidla nemyelinizované (C-vlákna), aj keď existujú výnimky. Rozdiely medzi bielymi a sivými spojovacími vetvami závisia od relatívneho obsahu myelinizovaných a nemyelinizovaných axónov v nich.
Ako súčasť splanchnického nervu pregangliové axóny často smerujú do prevertebrálneho ganglia, kde vytvárajú synapsie, alebo môžu prechádzať cez gangliu a končiac vzdialenejším gangliom. Niektoré z nich, ktoré sú súčasťou splanchnického nervu, končia priamo na bunkách drene nadobličiek.
Sympatický reťazec sa tiahne od krčnej po kostrčovú úroveň miechy. Funguje ako distribučný systém, ktorý umožňuje pregangliovým neurónom, ktoré sa nachádzajú iba v hrudnom a hornom bedrovom segmente, aktivovať postgangliové neuróny, ktoré zásobujú všetky segmenty tela. Paravertebrálnych ganglií je však menej ako segmentov chrbtice, pretože niektoré gangliá sa počas ontogenézy spájajú. Napríklad horný cervikálny sympatický ganglion je tvorený zrastenými gangliami C1-C4, stredný cervikálny sympatický ganglion je tvorený C5-C6 a dolný krčný sympatický ganglion je tvorený C7-C8. Hviezdicový ganglion vzniká fúziou spodného cervikálneho sympatického ganglia s gangliom Th1. Horný krčný ganglion poskytuje postgangliovú inerváciu hlavy a krku, zatiaľ čo stredné krčné a hviezdicové gangliá poskytujú srdce, pľúca a priedušky.
Normálne sa axóny pregangliových sympatických neurónov distribuujú do ipsilaterálnych ganglií, a preto regulujú autonómne funkcie na tej istej strane tela. Dôležitou výnimkou je bilaterálna sympatická inervácia čriev a panvových orgánov. Rovnako ako motorické nervy kostrových svalov, aj axóny pregangliových sympatických neurónov, súvisiace s určitými orgánmi, inervujú niekoľko segmentov. Pregangliové sympatické neuróny, ktoré poskytujú sympatické funkcie oblasti hlavy a krku, sa teda nachádzajú v segmentoch C8-Th5 a neuróny súvisiace s nadobličkami sa nachádzajú v Th4-Th12.
Medzi efektory dodávané sympatikom patria hladké svaly všetkých orgánov (cievy, brušné orgány, vylučovacie orgány, pľúca, zrenica), srdce a niektoré žľazy (potné, slinné a tráviace žľazy). Okrem toho sympatické postgangliové vlákna inervujú bunky podkožného tukového tkaniva, pečene a prípadne aj tubulov obličiek.

13. Parasympatické oddelenie autonómneho nervového systému a jeho úloha pri regulácii vitálnej činnosti tela.

Centrami parasympatického oddelenia autonómneho nervového systému sú jadrá nachádzajúce sa v strednom mozgu (III pár hlavových nervov), medulla oblongata (VII, IX a X pár hlavových nervov) a sakrálna miecha (jadrá panvy vnútorné nervy). Zo stredného mozgu odchádzajú pregangliové vlákna parasympatických nervov, ktoré sú súčasťou okulomotorického nervu.
Pregangliové vlákna vychádzajú z medulla oblongata, ktoré prebiehajú ako súčasť tvárového, glosofaryngeálneho a vagusového nervu. Pregangliové parasympatické vlákna, ktoré sú súčasťou panvového nervu, odchádzajú zo sakrálnej miechy. Ganglia parasympatického nervového systému sa nachádzajú v blízkosti inervovaných orgánov alebo v nich. Preto sú pregangliové vlákna parasympatického oddelenia dlhé a postgangliové vlákna krátke v porovnaní s vláknami sympatického oddelenia.
Acetylcholín sa tvorí v zakončeniach pregangliových a väčšiny postgangliových vlákien. Parasympatické vlákna inervujú spravidla len určité časti tela, ktoré majú tiež sympatickú a niekedy intraorganickú inerváciu. Parasympatický nervový systém neinervuje kostrové svaly, mozog, hladké svaly krvných ciev, s výnimkou ciev jazyka, slinných žliaz, pohlavných žliaz a koronárnych artérií, zmyslových orgánov a drene nadobličiek. Postgangliové parasympatické vlákna inervujú očné svaly, slzné a slinné žľazy, svaly a žľazy tráviaceho traktu, priedušnice, hrtan, pľúca, predsiene, vylučovacie a pohlavné orgány.
Keď sú parasympatické nervy vzrušené, práca srdca je inhibovaná (negatívne chrono-, ino-, dromo- a batmotropné akcie), zvyšuje sa tonus hladkých svalov priedušiek, v dôsledku čoho sa ich lúmen znižuje, zrenica sa zužuje, stimulujú sa tráviace procesy (motilita a sekrécia), čím sa obnovuje hladina živiny v tele sa vyprázdňuje žlčník, močový mechúr, konečník. Pôsobenie parasympatického nervového systému je zamerané na obnovenie a udržanie stálosti zloženia vnútorného prostredia tela, narušeného v dôsledku excitácie sympatického nervového systému. Parasympatický nervový systém vykonáva v tele trofotropnú funkciu

14. Mechanizmus šírenia vzruchu pozdĺž myelinizovaných a nemyelinizovaných nervových vlákien.

Vzrušenie vo forme akčného potenciálu opúšťa telo neurónu pozdĺž jeho procesu, ktorý sa nazýva axón. Axóny jednotlivých neurónov sa zvyčajne spájajú do zväzkov - nervy, a samotné axóny v týchto zväzkoch sa nazývajú nervové vlákna. Príroda sa postarala o to, aby sa vlákna čo najlepšie vyrovnali s funkciou vedenia vzruchu vo forme akčných potenciálov. Na tento účel majú jednotlivé nervové vlákna (axóny jednotlivých neurónov) špeciálne kryty z dobrého elektrického izolantu (pozri obr. 2.3). Kryt je prerušený približne každých 0,5-1,5 mm; je to spôsobené tým, že oddelené časti puzdra sa vytvárajú v dôsledku skutočnosti, že špeciálne bunky vo veľmi skorom období vývoja organizmu (hlavne pred narodením) obklopujú malé časti axónu. Na obr. 2.9 ukazuje, ako sa to deje. V periférnych nervoch je myelín tvorený bunkami tzv schwann, a v mozgu k tomu dochádza v dôsledku buniek oligodendroglií.

Tvorba myelínovej pošvy na axóne
Tento proces sa nazýva myelinizácia, v dôsledku toho sa vytvorí plášť z myelínovej látky, ktorá je asi z 2/3 tvorená tukom a je dobrým elektrickým izolantom. Výskumníci prikladajú veľký význam procesu myelinizácie vo vývoji mozgu.
Prečo je myelinizácia nervových vlákien taká dôležitá? Ukazuje sa, že myelinizované vlákna vedú vzruch stokrát rýchlejšie ako nemyelinizované, to znamená, že neurónové siete nášho mozgu môžu pracovať rýchlejšie, a teda aj efektívnejšie. Preto sa v našom tele nemyelinizujú len tie najtenšie vlákna (s priemerom menším ako 1 mikrón), ktoré vedú vzruch k pomaly pracujúcim orgánom, ako sú črevá, močový mechúr a pod.. Spravidla vlákna nesúce informácie o bolesti a teplote nie sú myelinizované.

Šírenie vzruchu pozdĺž nemyelinizovaného nervového vlákna: po prechode akčného potenciálu v nervovom vlákne vzniká zóna nedráždivosti alebo refraktérnosti
Ako sa vzruch šíri pozdĺž nervového vlákna? Pozrime sa najskôr na prípad nemyelinizovaného nervového vlákna. Na obr. 2.10 je znázornená schéma nervového vlákna. Excitovaný úsek axónu je charakterizovaný skutočnosťou, že membrána smerujúca k axoplazme je kladne nabitá vzhľadom na extracelulárne prostredie. Neexcitované (kľudové) úseky vláknitej membrány sú vo vnútri negatívne. Medzi excitovanými a neexcitovanými úsekmi membrány vznikne potenciálny rozdiel a začne pretekať prúd. Na obrázku sa to odráža prúdovými čiarami prechádzajúcimi cez membránu zo strany axoplazmy, čo je výstupný prúd, ktorý depolarizuje priľahlú nevybudenú časť vlákna. Budenie sa pohybuje pozdĺž vlákna iba jedným smerom (znázorneným šípkou) a nemôže ísť druhým smerom, pretože po vybudení časti vlákna, žiaruvzdornosť - zóna nevzrušivosti. už vieme že depolarizácia vedie k napäťovo riadené sodíkové kanály sa otvárajú a v susednej membránovej oblasti vzniká akčný potenciál. Potom je sodíkový kanál inaktivovaný a uzavretý, čo vedie k zóne nedráždivosti vlákna. Tento sled udalostí sa opakuje pre každú susednú časť vlákna. Na každé takéto vzrušenie sa strávi určitý čas. Špeciálne štúdie to ukázal rýchlosť budenia nemyelinizovaných vlákien je úmerná ich priemeru: čím väčší je priemer, tým vyššia je rýchlosť impulzov. Napríklad, nemyelinizované vlákna vodivý budenie rýchlosťou 100 - 120 m/s, má mať priemer asi 1000 mikrónov (1 mm).
U cicavcov príroda ponechala nemyelinizované len tie vzruchy o bolesti, teplote, kontrole pomaly vnútorné orgány močové vlákna, ktoré vedú orgány - močový mechúr, črevá atď Takmer všetky nervové vlákna v centrálnom nervový systémľudia majú myelínové pošvy. Na obr. 2.11 ukazuje, že ak je prechod vzruchu zaznamenaný pozdĺž vlákna pokrytého myelínom, potom akčný potenciál vzniká len v záberoch Ranviera. Ukazuje sa, že myelín, ktorý je dobrým elektrickým izolantom, neumožňuje výstup prúdových vedení z predchádzajúcej excitovanej oblasti. Výstup prúdu je v tomto prípade možný iba cez tie časti membrány, ktoré sa nachádzajú na križovatke medzi dvoma časťami myelínu.
Šírenie excitácie pozdĺž nemyelinizovaného nervového vlákna: akčné potenciály sa vyskytujú iba v uzloch Ranviera.

15. Klasifikácia nervových vlákien. Faktory, ktoré určujú rýchlosť vedenia vzruchu pozdĺž axónov.
Nervové vlákna sú klasifikované podľa:
1. trvanie akčného potenciálu;
2. štruktúra (priemer) vlákna;
3.rýchlosť budenia.
Rozlišujú sa tieto skupiny nervových vlákien:
1. skupina A (alfa, beta, gama, delta)- najkratší akčný potenciál, najhrubší myelínový obal, najvyššia rýchlosť excitácie;
2.skupina B- myelínová pošva je menej výrazná;
3.skupina C- bez myelínového obalu.
Erlanger-Gasserova klasifikácia Je to najkompletnejšia klasifikácia nervových vlákien podľa rýchlosti nervového impulzu.

16. Klasifikácia mediátorov a modulátorov centrálneho nervového systému.

Podľa chemickej štruktúry sa mediátory delia na:
monoamíny (adrenalín, norepinefrín, acetylcholín atď.);
aminokyseliny (kyselina gama-aminomaslová (GABA), glutamát, glycín, taurín);
peptidy (endorfín, neurotenzín, bombezín, enkefalín atď.);
iné mediátory (NO, ATP).
Ambivalencia pôsobenia mediátorov sa prejavuje v tom, že ten istý mediátor v rôznych synapsiách môže pôsobiť na efektorovú bunku rôzne. Výsledok pôsobenia mediátora na postsynaptickú membránu závisí od toho, ktoré receptory a iónové kanály sa v nej nachádzajú. Ak mediátor otvorí Na+ kanály v postsynaptickej membráne, potom to vedie k rozvoju EPSP, ak K+ - alebo Cl - kanály, potom sa vyvinie IPSP. V dôsledku toho sú výrazy „excitačný mediátor“ a „inhibičný mediátor“ nezákonné; treba hovoriť len o excitačných a inhibičných synapsiách.
V synaptickej koncovke spolu s mediátorom jeden alebo viac chemických látok. Tieto zlúčeniny pôsobiace na postsynaptickú membránu môžu zvýšiť alebo znížiť jej excitabilitu. Keďže samy o sebe nemôžu spôsobiť excitáciu postsynaptickej membrány, nazývajú sa modulátory synaptickej transmisie (neuromodulátory). Väčšina neuromodulátorov sú peptidy.

17. Pojem mediátorov a modulátorov. Kritériá (znaky) sprostredkovateľa.

Nie je hneď jasné, ako presne sa od seba líšia neurotransmitery A neuromodulátory . Oba typy týchto kontrolných látok sú obsiahnuté v synaptických vezikulách presynaptických zakončení a uvoľňujú sa do synaptickej štrbiny. Patria k neurotransmitery- vysielače riadiacich signálov.

Mediátory a modulátory sa navzájom líšia niekoľkými spôsobmi. To vysvetľuje pôvodný obrázok uverejnený tu. Skúste na ňom nájsť tieto rozdiely...
Ak hovoríme o celkovom počte známych mediátorov, môžeme uviesť desať až stovky chemikálií.

Kritériá pre neurotransmitery
1. Látka sa pri aktivácii z neurónu uvoľňuje.
2. Na syntézu tejto látky sú v bunke prítomné enzýmy.
3. V susedných bunkách (cieľových bunkách) sa detegujú receptorové proteíny aktivované týmto mediátorom.
4. Farmakologický (exogénny) analóg napodobňuje pôsobenie mediátora.
Niekedy sa mediátory kombinujú s modulátormi, teda látkami, ktoré sa priamo nezúčastňujú na procese prenosu signálu (excitácia alebo inhibícia) z neurónu na neurón, ale môžu tento proces výrazne posilniť alebo oslabiť.

Primárny mediátory sú tie, ktoré pôsobia priamo na receptory na postsynaptickej membráne.
Súvisiace mediátorov a mediátor-modulátory- môže spustiť kaskádu enzymatických reakcií, ktoré napríklad menia citlivosť receptora na primárny mediátor.
Alosterický mediátory – môžu sa podieľať na kooperatívnych procesoch interakcie s receptormi primárneho mediátora.
Najdôležitejší rozdiel medzi neurotransmitermi a modulátormi je v tom, že mediátory sú schopné prenášať excitáciu alebo indukovať inhibíciu do cieľovej bunky, zatiaľ čo modulátory signalizujú iba začiatok metabolických procesov vo vnútri bunky.
Kontakt na mediátorov ionotropný molekulárne receptory, ktoré sú vonkajšou časťou iónových kanálov. Preto môžu mediátory otvárať iónové kanály a tým spúšťať transmembránové toky iónov. V súlade s tým kladné sodíkové alebo vápenaté ióny vstupujúce do iónových kanálov spôsobujú depolarizáciu (excitáciu) a prichádzajúce záporné chloridové ióny spôsobujú hyperpolarizáciu (inhibíciu). Ionotropné receptory spolu s ich kanálmi sú sústredené na postsynaptickej membráne. Celkovo je známych asi 20 typov mediátorov.
Modulátory sú spojené s metabotropný molekulárne receptory, ktoré sú umiestnené oddelene od iónových kanálov kdekoľvek na membráne. Z vnútra membrány sa na tieto receptory naviažu G-proteíny. Keď sa modulátor naviaže na metabotropný receptor, G proteín sa aktivuje a spustí kaskádu biochemických reakcií v bunke. Týmto spôsobom modulovaný(t.j. mení) vnútorný stav bunky. Preto sa tieto látky nazývajú modulátory. Na rozdiel od mediátorov je známych oveľa viac typov modulátorov – viac ako 600 v porovnaní s 20 mediátormi. Takmer všetky modulátory sú chemická štruktúra neuropeptidy, t.j. aminokyselinové reťazce kratšie ako bielkoviny. Je zaujímavé, že niektoré mediátory „v kombinácii“ môžu hrať aj úlohu modulátorov, pretože. majú metabotropné receptory. Príkladmi sú serotonín a acetylcholín.
Mechanizmus intracelulárnych účinkov modulátorov, ktoré vykonávajú pomalý synaptický prenos, bol odhalený v štúdiách Paula Greengarda (Paul Greengard). Preukázal, že okrem klasických účinkov realizovaných prostredníctvom ionotropných receptorov a priamej zmeny elektrických membránových potenciálov, mnohé neurotransmitery (katecholamíny, serotonín a mnohé neuropeptidy) ovplyvňujú biochemické procesy v cytoplazme neurónov. Práve tieto metabotropné účinky sú zodpovedné za nezvyčajne pomalé pôsobenie takýchto prenášačov a ich dlhodobý modulačný účinok na funkcie nervových buniek. Preto sú to neuromodulátory, ktoré sa podieľajú na poskytovaní komplexných stavov nervového systému - emócií, nálad, motivácií, a nie na prenose rýchlych signálov pre vnímanie, pohyb, reč atď.

18. Dopaminergný systém mozgu.
V tomto neurochemickom systéme mozgu sa rozlišuje 7 samostatných subsystémov: nigrostriatálny, mezokortikálny, mezolimbický, tuberoinfundibulárny, incertohypotalamický, diencefalospinálny a retinálny. Z nich sú prvé 3 hlavné.
Telá neurónov nigrostriatálneho, mezokortikálneho a mezolimbického systému sa nachádzajú na úrovni stredného mozgu a tvoria komplex neurónov čierna látka (substantia nigra) a ventrálne pole pneumatiky. Tvoria súvislú bunkovú sieť, ktorej projekcie sa čiastočne prekrývajú, pretože axóny týchto neurónov spočiatku idú ako súčasť jedného veľkého traktu (mediálny zväzok predného mozgu) a odtiaľ sa rozchádzajú do rôznych mozgových štruktúr. Tvorba nigrostriatálneho, mezolimbického a mezokortikálneho systému je daná oblasťami, kde končia axóny dopaminergných neurónov, t.j. lokalizácia ich projekcií. Niektorí autori spájajú mezokortikálny a mezolimbický subsystém do jedného systému. Opodstatnenejšie je pridelenie mezokortikálnych a mezolimbických subsystémov, respektíve projekcií do frontálneho kortexu a limbických štruktúr mozgu.
Nigrostriatálny subsystém
Nigrostriatálny trakt je najsilnejší v dopaminergnom systéme mozgu. Axóny neurónov tohto traktu uvoľňujú asi 80 % cerebrálneho dopamínu. Telá dopamínových neurónov, ktoré tvoria túto dráhu, sa nachádzajú najmä v kompaktnej časti substantia nigra, ale niektoré vlákna pochádzajú aj z neurónov laterálnej časti ventrálneho tegmentálneho poľa stredného mozgu.
Mezokortikálny subsystém
Telá neurónov, ktoré tvoria mezokortikálny trakt, sa nachádzajú vo ventrálnej časti tegmenta stredného mozgu a hlavné výbežky týchto neurónov zasahujú do frontálneho (hlavne prefrontálneho, pole 10 podľa Brodmanna - obr. 9) kôry. Zodpovedajúce zakončenia sa nachádzajú hlavne v hlbokých vrstvách čelnej kôry (V-VI). Mezokortikálny dopamínový systém má veľký vplyv na aktivitu neurónov, ktoré tvoria kortikálno-kortikálne, kortikálno-talamické a kortikálno-striatálne dráhy.
Mezolimbický subsystém
Zdroje dopaminergných projekcií, t.j. telá neurónov tohto systému sa nachádzajú vo ventrálnom poli tegmenta stredného mozgu a čiastočne v kompaktnej časti substantia nigra. Ich procesy smerujú do cingulárneho gyrusu, entoriálneho kortexu, amygdaly, čuchového tuberkula, accumbens nucleus, hipokampu, parahipokampálneho gyrusu, septa a iných štruktúr limbického systému mozgu. Mezolimbický systém, ktorý má rozsiahle spojenia, sa nepriamo premieta aj do predného kortexu a hypotalamu. To určuje široké funkcie mezolimbického systému, ktorý sa podieľa na mechanizmoch pamäti, emócií, učenia a neuroendokrinnej regulácie.
Iné traktáty
Tuberoinfundibulárny trakt je tvorený axónmi neurónov umiestnených v oblúkovom jadre hypotalamu. Procesy takýchto neurónov dosahujú vonkajšiu vrstvu strednej eminencie. Tento trakt riadi sekréciu prolaktínu. Dopamín inhibuje jeho sekréciu, a preto obsah prolaktínu v krvnej plazme slúži ako nepriamy indikátor funkcie dopaminergného systému mozgu, ktorý sa často používa na hodnotenie účinku psychofarmák naň. Incertohypotalamický trakt začína od zona incerta a končí v dorzálnej a prednej časti mediálneho talamu, ako aj v periventrikulárnej oblasti. Podieľa sa na neuroendokrinnej regulácii. Zdrojom výbežkov diencefalospinálneho traktu sú neuróny zadného hypotalamu, ktorých procesy zasahujú do zadných rohov miechy. Sietnicový trakt sa nachádza v sietnici oka. Charakteristiky tohto traktu ho robia skôr autonómnym medzi ostatnými dopaminergnými traktami.

19. Acetylcholín, jeho receptory a úloha mediátora v periférnom, autonómnom a centrálnom nervovom systéme.

Periférne nikotínové pôsobenie acetylcholínu je spojené s jeho účasťou na prenose nervových impulzov z pregangliových vlákien do postgangliových vlákien v autonómnych uzlinách, ako aj z motorických nervov do priečne pruhovaných svalov. V malých dávkach je fyziologickým prenášačom nervového vzruchu, vo veľkých dávkach môže spôsobiť pretrvávajúcu depolarizáciu v oblasti synapsie a blokovať prenos vzruchu. Acetylcholín hrá dôležitú úlohu aj ako mediátor CNS. Podieľa sa na prenose impulzov v rôznych častiach mozgu, pričom malé koncentrácie uľahčujú a veľké inhibujú synaptický prenos. Zmeny v metabolizme acetylcholínu môžu viesť k narušeniu funkcie mozgu. Niektorí centrálne pôsobiaci antagonisti acetylcholínu (pozri Amizil) sú psychotropné lieky (pozri tiež Atropín). Predávkovanie antagonistami acetylcholínu môže spôsobiť poruchy vyššej nervovej činnosti (mať halucinogénny účinok a pod.). Acetylcholínchlorid (Acetylcholini chloridum) sa vyrába na použitie v lekárskej praxi a na experimentálne štúdie. Synonymá: Acetylchlolinum chloratum, Acecoline, citocholine, Miochol, atď. Bezfarebné kryštály alebo biela kryštalická hmota. Rozprestiera sa vo vzduchu. Ľahko rozpustný vo vode a alkohole.

20. Noradrenergný systém mozgu. Podobnosti a rozdiely medzi epinefrínom a norepinefrínom.

1.Noradrenergný systém. Zdrojom noradrenergných dráh v mozgu sú skupiny buniek nachádzajúcich sa v mozgovom kmeni a retikulárnej formácii. Zahŕňajú bunky modrej škvrny (locus ceruleus), ventromediálnu časť tegmenta atď. Procesy takýchto buniek sú vysoko rozvetvené a kolateralizované. Oblasti pokryté vzostupnými výbežkami týchto buniek zachytávajú mozgový kmeň, hypotalamus, talamus a rôzne časti kôry, pričom zostupné výbežky zasahujú do miechy. Vzostupné noradrenergné projekcie sú súčasťou vzostupných aktivačných systémov.
Adrenergné receptory sa delia na a- a J3- a druhé na (3,- a (3> B receptory, lokalizované na neuróne a (39 - na gliových a cievnych bunkách) | 3 | citlivé na adrenalín).
Receptory typu at a a2 sú dobre farmakologicky študované. Špecifické inhibítory areceptorov majú antihypertenzívne vlastnosti, a2-receptory do značnej miery určujú aktivitu centrálneho a periférneho adrenergného systému. Presynaptické α-receptory na noradrenergných zakončeniach inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu, čo tiež súvisí s reguláciou krvného tlaku. Dokazuje to najmä účinok klonidínu, ktorý ako antihypertenzívum znižuje aj abstinenčné príznaky pri alkoholizme a drogovej závislosti.

Schéma noradrenergných dráh v mozgu
Hlavným zdrojom noradrenergných axónov sú neuróny locus coeruleus a priľahlé oblasti stredného mozgu (obr. 2.14). Axóny týchto neurónov sú široko distribuované v mozgovom kmeni, mozočku a v mozgových hemisférach. V medulla oblongata je veľký zhluk noradrenergných neurónov umiestnený vo ventrolaterálnom jadre retikulárnej formácie. V diencefale (hypotalame) sú noradrenergné neuróny spolu s dopaminergnými neurónmi súčasťou hypotalamo-hypofyzárneho systému. Noradrenergné neuróny sa nachádzajú vo veľkom počte v nervovom periférnom systéme. Ich telá ležia v sympatickom reťazci a v niektorých intramurálnych gangliách.
2. Adrenalín spôsobuje rovnaké účinky ako norepinefrín, existujú však určité rozdiely. Po prvé, epinefrín, vďaka výraznejšej stimulácii beta receptorov, má silnejší účinok na srdce ako norepinefrín. Po druhé, epinefrín spôsobuje len mierne zúženie krvných ciev vo svaloch v porovnaní s oveľa silnejším zúžením spôsobeným norepinefrínom. Keďže svalové cievy tvoria väčšinu ciev tela, toto rozlíšenie je obzvlášť dôležité, pretože norepinefrín výrazne zvyšuje celkovú periférnu rezistenciu a zvyšuje krvný tlak, zatiaľ čo epinefrín zvyšuje tlak v menšej miere, ale zvyšuje srdcový výdaj viac.
Tretí rozdiel medzi akciou adrenalín A noradrenalínu spojené s ich účinkom na metabolizmus tkanív. Adrenalín má 5-10 krát dlhší metabolický účinok ako norepinefrín. Adrenalín, vylučovaný dreňou nadobličiek, môže totiž zvýšiť rýchlosť metabolizmu celého tela o viac ako 100 % nad normálnu hodnotu, a tým zvýšiť aktivitu a excitabilitu tela. Zvyšuje tiež rýchlosť iných metabolických dejov, ako je glykogenolýza v pečeni a svaloch a uvoľňovanie glukózy do krvi.
takže, stimulácia drene spôsobuje uvoľňovanie hormónov adrenalínu a no-repinefrínu, ktoré spolu majú v organizme rovnaké účinky ako priama stimulácia sympatiku; účinky hormónov sú navyše oveľa dlhšie a trvajú 2-4 minúty po skončení stimulácie.

21. Neuropeptidy ako mediátory a modulátory v centrálnom nervovom systéme: hlavní predstavitelia a ich funkcie.

Neuropeptidy - biologicky aktívne zlúčeniny syntetizované hlavne v nervových bunkách. Podieľajú sa na regulácii metabolizmu a udržiavaní homeostázy, ovplyvňujú imunitné procesy, hrajú dôležitú úlohu v mechanizmoch pamäti, učenia, spánku a pod. Môžu pôsobiť ako mediátory a hormóny. Ten istý neuropeptid je často schopný vykonávať rôzne funkcie (napr. angiotenzín, enkefalíny, endorfíny). Používajú sa v medicíne ako liečivá.
V posledných rokoch, po tom, čo bol objavený v mozgu nová trieda chemických zlúčenín – neuropeptidov, sa počet známych systémov chemických poslov v mozgu dramaticky zvýšil. Neuropeptidy sú biologicky aktívne zlúčeniny syntetizované hlavne v nervových bunkách. Podieľajú sa na regulácii metabolizmu a udržiavaní homeostázy, ovplyvňujú imunitné procesy, hrajú dôležitú úlohu v mechanizmoch pamäti, učenia, spánku a pod. Môžu pôsobiť ako mediátory a hormóny. Ten istý neuropeptid je často schopný vykonávať rôzne funkcie (napr. angiotenzín, enkefalíny, endorfíny). Používajú sa v medicíne ako liečivá.
Neuropeptidy sú prítomné v nemyelinizovaných vláknach typu C a malých myelinizovaných vláknach A-delta a sú syntetizované bunkami dorzálnych gangliových rohov a potom transportované pozdĺž axónov do nervových zakončení, kde sa hromadia v hustých vezikulách. Spočiatku sa skúmal účinok neuropeptidov na cievny tonus. Následne sa však zistilo, že niektoré z nich vytvárajú a udržujú zápalový proces nazývaný „neurogénny“. Rozlišujú sa tieto rodiny neuropeptidov:

22. Systém opioidných peptidov v nervovom systéme: receptory, mechanizmus účinku, súvislosť s drogovou závislosťou.

Opioidný systém regulácia bolesti zahŕňa opiátové receptory a opioidné peptidy.
Opiátové receptory reprezentované myoreceptormi (d-receptory), sigma receptormi (o-receptory) a kappa receptormi (k-receptory). Tieto receptory sú prítomné vo všetkých štruktúrach NKS, hlavne v hlavných reléových staniciach aferentných nociceptívnych impulzov (želatínová substancia zadných rohov miechy, obrie bunkové jadro medulla oblongata, centrálna šedá periakvaduktálna substancia a tegmentum stredného mozgu , modrá škvrna, čierna substancia, červené jadro, jadrá retikulárnej formácie, hypotalamus, talamus, limbické štruktúry, ako aj v kortikálnych centrách bolesti). V niektorých formáciách CNS (frontálny kortex, limbické štruktúry) je mnohonásobne viac opiátových receptorov ako v iných (parietálny, temporálny a okcipitálny lalok).
Opioidné peptidy sú zastúpené endorfínmi a enkefalínmi.
- Endorfíny (a, p, y) pôsobia ako mediátory ANCS a majú užšiu lokalizáciu svojej syntézy a pôsobenia v centrálnom nervovom systéme. V hypotalame, hypofýze, mozgovej priehradke, strednom mozgu, talame je oveľa viac endorfínov ako enkefalínov.
- Enkefalíny zohrávajú úlohu mediátorov aj modulátorov. Majú rozsiahlejšiu lokalizáciu svojej syntézy a pôsobenia v centrálnom nervovom systéme. Okrem toho majú enkefalíny všeobecný inhibičný účinok na aktivitu rôznych neurónov CNS, čím znižujú ich reakciu na akýkoľvek senzorický stimul. Na rozdiel od endorfínov majú enkefalíny slabší inhibičný účinok na centrálny nervový systém.
endorfíny, ako aj exogénny morfín, majú depresívny účinok na nociceptívne synaptické vstupy a tiež aktivujú väčšinu ANCC neurónov. Endorfíny teda znižujú citlivosť na bolesť a vnímanie bolesti nielen v dôsledku inhibície štruktúr NCS, ale aj v dôsledku aktivácie štruktúr ANCS. Je potrebné zdôrazniť, že endogénny opioidný systém zahŕňajúci endorfíny, enkefalíny a opiátové receptory je spoľahlivým regulátorom a kontrolórom intenzity nociceptívnej excitácie. So zvýšením intenzity nociceptívnych impulzov sa vo väčšej miere aktivuje opioidný systém. Nenarušený opioidný systém je vždy v aktívnom stave a je schopný obmedziť stupeň excitácie rôznych senzorických štruktúr, vrátane štruktúr bolesti.
Zistilo sa, že obsah opioidných peptidov v biologických médiách tela, najmä v štruktúrach ANCS, ako aj aktivita opiátových receptorov v rôznych formáciách tohto systému, podliehajú denným výkyvom. To pravdepodobne môže vysvetliť denné rytmy citlivosti na bolesť.
Ukazuje sa aj to opiát receptory tvoria reverzibilnú väzbu s narkotickými analgetikami. Posledne menované môžu byť nahradené ich antagonistami, čo vedie k obnoveniu citlivosti na bolesť. Naloxón blokuje hlavne opiátové receptory, v menšej miere (10-krát) - o-opiátové receptory a v menšej miere (30-krát) - k-opiátové receptory. Spolu s antagonistami opioidných peptidov boli nájdené aj ich agonisty.
Mechanizmus analgetického účinku opioid peptidov spočíva v tom, že po interakcii endorfínov a enkefalínov s opiátovými receptormi sa algogénny účinok látky P a iných algogénov neprejaví.
Mechanizmus akcie naloxón, ktorý má menšiu veľkosť molekuly ako opioidné peptidy, je v rýchlejšom a silnejšom spojení s opiátovými receptormi, v dôsledku čoho s nimi opioidy nemôžu interagovať, a preto majú analgetický účinok.

23. Serotonergný systém mozgu.

Serotonergný systém spája hypotalamus s časťami strednej a predĺženej miechy a limbickým systémom. Serotonergné vlákna vstupujú do strednej eminencie a končia v jej kapilárach. Serotonín inhibuje funkciu regulácie gonadotropínu v hypotalame na úrovni oblúkových jadier.
Nie je vylúčený jeho nepriamy vplyv cez epifýzu.
Okrem biogénnych amínov môžu opioidné peptidy pôsobiť ako neurotransmitery, ktoré regulujú funkciu hypotalamu regulujúcu gonadotropín.- látky bielkovinovej povahy s účinkom podobným morfínu. Patria sem metionín a leucín enkefalíny, α-, β-, γ-endorfíny.
Prevažnú časť opioidov predstavujú enkefalíny. Nachádzajú sa vo všetkých oddeleniach CNS. Opioidy menia obsah biogénnych amínov v hypotalame a súperia s nimi o receptorové miesta [Babichev VN, Ignatkov V. Ya-, 1980; Klee N., 1977]. Opioidy majú inhibičný účinok na gonadotropnú funkciu hypotalamu.
Úlohu neurotransmiterov a neuromodulátorov v CNS môžu plniť rôzne neuropeptidy nachádzajúce sa vo veľkých množstvách v rôznych častiach CNS. Patria sem neurotenzín, histamín, látka P, cholecystokinín, vazoaktívny črevný peptid. Tieto látky majú prevažne inhibičný účinok na tvorbu luliberínu. Syntéza hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GT-RG) je stimulovaná prostaglandínmi zo skupiny E a F2a.
epifýza- epifýza - nachádza sa v kaudálnej časti tretej komory. Epifýza má lalokovú štruktúru a je rozdelená na parenchým a strómu spojivového tkaniva.
reprezentované dvoma typmi buniek: epifýza a gliová. S vekom sa počet buniek parenchýmu znižuje, stromálna vrstva sa zvyšuje. Vo veku 8-9 rokov sa v epifýze objavujú ložiská kalcifikácie. Cievna sieť, ktorá vyživuje epifýzu, tiež prechádza vekovým vývojom. Otázka endokrinnej funkcie epifýzy zostáva nevyriešená.
Z látok nachádzajúcich sa v epifýze sú z hľadiska regulácie gonadotropnej funkcie najzaujímavejšie zlúčeniny indolu.- melatonín a serotonín. Epifýza je považovaná za jediné miesto pre syntézu melatonínu, derivátu serotonínu, pretože iba v epifýze bol nájdený špecifický enzým hydroxyindolometyl-transferáza, ktorý vykonáva konečnú fázu jeho tvorby.
Inhibičný účinok epifýzy na sexuálnu funkciu bol dokázaný v mnohých experimentálnych štúdiách. Predpokladá sa, že melatonín realizuje svoju antigonadotropnú funkciu na úrovni hypotalamu, pričom blokuje syntézu a sekréciu luliberínu. Okrem toho boli v epifýze nájdené ďalšie látky peptidovej povahy s výrazným antigonadotropným účinkom, prevyšujúce aktivitu melatonínu 60-70-krát. Funkcia epifýzy závisí od osvetlenia. V tomto ohľade nemožno vylúčiť úlohu epifýzy pri regulácii denných rytmov tela, predovšetkým rytmov tropických hormónov hypofýzy.

24. Vzrušujúce aminokyselinové mediátory. Typy glutamátových receptorov a krátkodobá pamäť.

Kyselina glutámová(glutamát) je hlavným excitačným neurotransmiterom v CNS. Keďže ide o neesenciálnu aminokyselinu v potrave, je široko distribuovaná v širokej škále bielkovín a jej denný príjem je najmenej 5-10 g. Kyselina glutámová však bežne preniká cez hematoencefalickú bariéru veľmi zle, čo zabraňuje vážnym poruchám činnosti mozgu. Takmer všetok glutamát potrebný pre centrálny nervový systém sa syntetizuje priamo v nervovom tkanive. Táto látka je tiež medzistupňom v procesoch intracelulárneho metabolizmu aminokyselín. Preto nervové bunky obsahujú pomerne veľa kyseliny glutámovej, z ktorej len malá časť plní správne funkcie mediátora. Syntéza takéhoto glutamátu prebieha priamo v presynaptických zakončeniach; hlavným prekurzorom je aminokyselina glutamín.

Neurotransmiter, ktorý sa uvoľňuje do synaptickej štrbiny, pôsobí na zodpovedajúce receptory. Rozmanitosť receptorov pre kyselinu glutámovú je extrémne veľká. V súčasnosti existujú tri typy ionotropných a až osem typov metabotropných receptorov. Posledne menované sú menej bežné a menej skúmané. Ich účinky možno realizovať tak potlačením aktivity acenylátcyklázy, ako aj zvýšením tvorby diacylglycerolu a inozitoltrifosfátu.
Kyselina asparágová(aspartát) môže pôsobiť aj ako excitačný mediátor v CNS. Podľa chemického vzorca je veľmi blízky glutamínu a pôsobí na rovnaké receptory. Táto kyselina je podobná kyseline glutámovej a pôsobí na rovnaké receptory. Tento mediátor je pomerne zriedkavý. Takže v mieche je aspartát obsiahnutý v excitačných interneurónoch, ktoré regulujú rôzne vrodené reflexy. V dolnej olive je veľa aspartátu - špeciálne jadro na ventrálnom (prednom) povrchu medulla oblongata. Práve on je sprostredkovateľom popínavých vlákien smerujúcich od spodnej olivy k mozočku. Horolezecké vlákna, ktoré vstupujú do mozočkovej kôry, vytvárajú synapsie na Purkyňových bunkách. Spustenie takýchto synapsií ovplyvňuje systémy druhého posla a spôsobuje rôzne metabolické zmeny. V dôsledku toho sa na dlhú dobu (niekoľko hodín) znižuje účinnosť synapsií medzi paralelnými vláknami a dendritmi Purkyňových buniek. Tento jav sa nazýva dlhodobá depresia. Hrá dôležitú úlohu v procesoch motorického učenia. Keď je spodná oliva poškodená, rozvoj nových motorických schopností je drasticky brzdený.

25. Brzdové mediátory-aminokyseliny.

GABA je nepotravinová aminokyselina. To znamená, že nie je súčasťou bielkovín a je kompletne syntetizovaný v našom tele. GABA je prítomná v nervovom systéme vo veľkých množstvách. Faktom je, že podobne ako kyselina glutámová zohráva dôležitú úlohu v procesoch vnútrobunkového metabolizmu (predovšetkým pri enzymatickom rozklade glukózy). A len malá časť GABA pôsobí ako sprostredkovateľ. V tomto prípade sa ľahko tvorí z kyseliny glutámovej priamo v presynaptických zakončeniach. Ďalej sa GABA transportuje do vezikúl a uvoľňuje sa do synaptickej štrbiny.

GABA je veľmi široko distribuovaná v CNS - nie menej široko ako kyselina glutámová. V podstate je to mediátor relatívne malých neurónov, ktoré vykonávajú inhibičnú reguláciu vedenia signálov. Inými slovami, prenos informácií z jednej nervovej štruktúry do druhej sa uskutočňuje predovšetkým glutamátergickými neurónmi (relé, Golgiho typ I). Funkcie rekurentnej, laterálnej a inej inhibície sa realizujú hlavne aktivitou GABAergických buniek. V niektorých oblastiach CNS však existujú aj veľké reléové neuróny, ktoré využívajú GABA ako mediátora. Sú to napríklad Purkyňove bunky (mozočkový kortex) a bunky globus pallidus, ktoré zohrávajú mimoriadne dôležitú úlohu v motorických centrách mozgu.

Po uvoľnení do synaptickej štrbiny pôsobí GABA na zodpovedajúce receptory. Sú dva typy - GABA A a GABA B. Prvý je postsynaptický, ionotropný a obsahuje Cl - kanály; druhý je post- aj presynaptický, metabotropný a ovplyvňuje K + kanály. Viac študované sú receptory GABAA, ktorých agonisty sa našli široké uplatnenie v klinickej praxi. Antagonisty receptora GABAA bikukulín a pikrotoxín sú silné jedy a spôsobujú kŕče. Bikukulín je zároveň kompetitívnym antagonistom a viaže sa na miesto pripojenia k samotnému receptoru GABA. Pikrotoxín je nekompetitívny antagonista a blokuje chloridový iónový kanál.

Glycín je neesenciálna potravinová aminokyselina. Zároveň je to inhibičný neurotransmiter, aj keď oveľa menej bežný ako GABA. Väčšina glycinergných buniek vykonáva tzv spätné brzdenie. Jeho účelom je chrániť motorické neuróny pred nadmernou excitáciou. Vykonáva sa nasledovne (obr. 14). Kolaterálna z axónu motorického neurónu tvorí excitačnú synapsiu na interneuróne, ktorá sa nazýva Renshawova bunka (podľa výskumníka, ktorý objavil rekurentnú inhibíciu). Axón Renshawovej bunky sa vracia späť do motorického neurónu a vytvára na ňom inhibičné synapsie. Pri slabej excitácii motorického neurónu, sprevádzanej jednotlivými AP prebiehajúcimi pozdĺž jeho axónu, excitácia Renshawovej bunky nestačí na vytvorenie nervového impulzu. Keď sa však zvýši excitácia motorického neurónu, zvýši sa frekvencia AP vedených pozdĺž jeho axónu. To vedie k sumácii EPSP na Renshawovej bunke a jej generovaniu série impulzov, ktoré v konečnom dôsledku spomaľujú motorický neurón.

26. Elektrické a chemické synapsie: ich štruktúra a funkcie.

SYNAPS (grécky synapsis - spojenie, spojenie), kontaktná zóna medzi neurónmi a inými útvarmi (nervovými, svalovými alebo žľazovými bunkami), ktorá slúži na prenos informácií z bunky, ktorá generuje nervový impulz do iných buniek. Termín zaviedol C. Sherrington v roku 1897.
Synaptická časť pozostáva z troch častí: presynaptická (neurón, ktorý vysiela signály), postsynaptická (bunka, ktorá signály prijíma) a štruktúra, ktorá ich spája (synaptická štrbina). Pokiaľ ide o kontakty medzi nervovými bunkami, môžu sa vytvárať synapsie medzi axónmi a soma, axónmi a dendritmi, axónmi a axónmi, dendritmi a dendritmi, ako aj medzi soma a dendritmi neurónov. V závislosti od spôsobu prenosu vzruchu sa rozlišujú chemické (najbežnejšie) a elektrické synapsie. Existujú aj zmiešané synapsie, ktoré kombinujú oba prenosové mechanizmy.
Elektrické synapsie sú bežné u bezstavovcov a nižších stavovcov, ale niekedy sa nachádzajú v niektorých oblastiach mozgu cicavcov. Najčastejšie sa tvoria medzi dendritmi tesne umiestnených neurónov a uskutočňujú rýchly (bez synaptického oneskorenia) prenos signálu v dôsledku prítomnosti vysoko vodivého kontaktu v dôsledku prítomnosti úzkej synaptickej medzery a špeciálnych ultraštruktúr, ktoré znižujú elektrický odpor v kontaktná oblasť.
V mozgu cicavcov prevládajú chemické synapsie. Na soma a dendritoch každého neurónu môže byť lokalizovaných až niekoľko desiatok tisíc synaptických zakončení. Ich presynaptické zakončenia obsahujú synaptické vezikuly (vezikuly) obsahujúce chemického posla nazývaného neurotransmiter (neurotransmiter, neurotransmiter) a majúce rôzne veľkosti a hustoty elektrónov. Boli teda nájdené malé priehľadné vezikuly naplnené nízkomolekulárnymi, takzvanými „klasickými“ mediátormi (acetylcholín, GABA, glycín atď.) a veľké elektróndenzné vezikuly obsahujúce peptidové mediátory. Mediátory sa tvoria v sóme neurónu a potom sa transportujú pozdĺž axónu k synaptickému koncu. Podľa Daleho zákona sformulovaného v 30. rokoch 20. storočia musí byť vysielač nachádzajúci sa v jednej synapsii vysielačom aj vo všetkých ostatných synaptických termináloch toho istého neurónu. Neskôr sa ukázalo, že v jednom neuróne sa môže syntetizovať a uvoľniť viac mediátorov na jednom konci, ale súbor mediátorov pre daný neurón je vždy konštantný.
Prichádzajúci elektrický impulz za účasti vápenatých iónov spôsobuje uvoľnenie mediátora z presynaptických zakončení. Mediátor difunduje cez synaptickú štrbinu 10–50 nm širokú a interaguje s receptorovými proteínmi postsynaptickej membrány, čo vedie k objaveniu sa postsynaptického potenciálu. Čas, počas ktorého sa tieto reakcie vyskytujú, sa nazýva synaptické oneskorenie a je 0,3 - 1 ms. Mediátor, ktorý sa nenaviazal na receptor, je buď zničený špeciálnymi enzýmami, alebo je zachytený späť do vezikúl presynaptického zakončenia.
Charakteristickým znakom synapsií je ich schopnosť meniť v priebehu svojej činnosti citlivosť na pôsobenie neurotransmiterov. Táto vlastnosť sa nazýva synaptická plasticita a tvorí základ procesov ako pamäť a učenie. Existujú krátkodobé synaptické plasticity, netrvajúce viac ako 20 minút, a dlhodobé, trvajúce od niekoľkých desiatok minút až po niekoľko týždňov. Plasticita sa môže prejaviť ako vo forme potenciácie (aktivácie), tak aj vo forme depresie. Je založená na rôznych mechanizmoch od zmien koncentrácie vápenatých iónov v synaptickej oblasti až po fosforyláciu alebo deštrukciu synaptických proteínov, ako aj expresiu alebo represiu génov, ktoré katalyzujú syntézu takýchto proteínov. V závislosti od stupňa plasticity sa synapsie delia na stabilné a dynamické, pričom prvé sa formujú v ontogenéze skôr ako druhé.

27. Procesy prebiehajúce v neuromuskulárnej synapsii.

neuromuskulárne spojenie (tiež neuromuskulárne, alebo myoneurálny synapsia) je efektorové nervové zakončenie na vlákne kostrového svalstva. Je súčasťou nervovosvalového vretienka. Neurotransmiter na tejto synapsii je acetylcholín.
V tejto synapsii sa nervový impulz premení na mechanický pohyb svalového tkaniva.
Vlákna kostrového svalstva sú inervované axónmi nervových buniek nazývaných motorické neuróny (alebo somatické eferentné neuróny).
Axóny motorických neurónov umiestnené v predných rohoch miechy (motorické axóny) tvoria synapsie s vláknami kostrového svalstva.
Keď sa axón priblíži k povrchu svalového vlákna, myelínový obal končí a tvorí terminálnu časť (nervové zakončenie) vo forme niekoľkých krátkych výbežkov umiestnených v drážkach na povrchu svalového vlákna. Oblasť plazmatickej membrány svalového vlákna, ktorá leží priamo pod nervovým zakončením, má špeciálne vlastnosti a nazýva sa koncová doska motora. Štruktúra pozostávajúca z nervového zakončenia a motorickej koncovej platničky je neuromuskulárne spojenie (neuromuskulárne spojenie)

Motorická koncová platnička (neuromuskulárne spojenie, nervosvalové koncové platničky, motorické plaky) je teda synapsiou medzi axónom motorického neurónu a vláknom kostrového svalstva.
Majú všetky typické morfologické charakteristiky chemických synapsií.
Zvážte neuromuskulárne spojenie kostrového svalu počas excitácie membrány svalového vlákna.
Keďže akčný potenciál plazmatickej membrány vlákna kostrového svalstva slúži ako signál na spustenie kontrakcie, je rozumné položiť si otázku: ako vzniká? V kostrovom svale možno akčné potenciály vyvolať len jedným spôsobom – stimuláciou nervových vlákien. (Existujú aj iné mechanizmy na spustenie kontrakcií srdcového svalu a hladkého svalstva.)
Takže, ako je uvedené vyššie, vlákna kostrového svalstva sú inervované axónmi nervových buniek (motoneurónmi). Telá týchto buniek sa nachádzajú v mozgovom kmeni alebo mieche. Axóny motorických neurónov sú pokryté myelínovou pošvou a ich priemer je väčší ako priemer iných axónov, takže vedú akčné potenciály vysokou rýchlosťou a poskytujú signály z CNS do vlákien kostrového svalstva len s minimálnym oneskorením.
Keď sa axón priblíži k povrchu svalového vlákna, myelínový obal končí a tvorí terminálnu časť (nervové zakončenie) vo forme niekoľkých krátkych výbežkov umiestnených v drážkach na povrchu svalového vlákna (axón motora neurón je rozdelený do mnohých vetiev, z ktorých každá tvorí jedno spojenie so svalovým vláknom ). Jeden motorický neurón teda inervuje veľa svalových vlákien, ale každé svalové vlákno je riadené vetvou len z jedného motorického neurónu. Oblasť plazmatickej membrány svalového vlákna, ktorá leží priamo pod nervovým zakončením, má špeciálne vlastnosti a nazýva sa motorická koncová doska a motorický neurón a svalové vlákna, ktoré inervuje, tvoria motorickú jednotku. Svalové vlákna jednej motorickej jednotky sa nachádzajú v tom istom svale, nie však vo forme kompaktnej skupiny, ale roztrúsené po ňom.Keď v motorickom neuróne vznikne akčný potenciál, všetky dostanú podnet na kontrakciu. Štruktúra pozostávajúca z nervového zakončenia a motorickej koncovej platničky je neuromuskulárne spojenie (neuromuskulárne spojenie)

28. Postsynaptické potenciály, ich rozdiel od AP. súčet v CNS.

Vznikajú v oblastiach membrány nervových alebo svalových buniek, ktoré priamo hraničia so synaptickými zakončeniami. Majú amplitúdu rádovo niekoľkých mv a trvanie 10-15 pani PSP sa ďalej delia na excitačné (EPSP) a inhibičné (TPSP). EPSP sú lokálnou depolarizáciou postsynaptickej membrány v dôsledku pôsobenia príslušného mediátora (napr. acetylcholínu v nervovosvalovom spojení). Keď EPSP dosiahne určitú prahovú (kritickú) hodnotu, v bunke sa objaví šíriaci sa AP. IPSP sa prejavuje lokálnou hyperpolarizáciou membrány v dôsledku pôsobenia inhibičného neurotransmitera. Na rozdiel od AP sa amplitúda PSP postupne zvyšuje so zvyšovaním množstva neurotransmiteru uvoľneného z nervového zakončenia. EPSP a IPSP sa navzájom sčítavajú so súčasným alebo postupným prijímaním nervových impulzov do zakončení umiestnených na membráne tej istej bunky.
Zhrnutie- jav súčtu depolarizujúcich účinkov viacerých excitačných postsynaptických potenciálov, z ktorých každý nemôže spôsobiť depolarizáciu prahovej hodnoty nevyhnutnej pre vznik akčného potenciálu.
Akčné potenciály generované rôznymi neurónmi sú približne rovnaké, postsynaptické potenciály vznikajúce v rôznych vstupných synapsiách na rovnakom neuróne sa značne líšia veľkosťou aj trvaním. V jednej synapsii na motorickom neuróne môže prichádzajúci nervový impulz spôsobiť depolarizáciu 0,1 mV a v inej depolarizáciu 20 mV. Ak sa ukáže, že stupeň depolarizácie je rovnaký, účinok bude tým silnejší, čím väčšia je plocha synaptického kontaktu, ale povaha systému je taká, že aj malé postsynaptické potenciály môžu v súhrne poskytnúť veľké účinok.
Jednotlivé postsynaptické potenciály spravidla nevedú k vzniku akčného potenciálu. Ak signály súčasne dorazia na niekoľko synapsií umiestnených v tej istej časti dendritu, potom sa celkový postsynaptický potenciál bude približne rovnať súčtu jednotlivých postsynaptických potenciálov, pričom inhibičné postsynaptické potenciály sa zrátajú s negatívny znak. Celková elektrická porucha, ktorá vznikla v jednej postsynaptickej oblasti, sa rozšíri do ďalších oblastí v dôsledku pasívnych káblových vlastností dendritovej membrány.
Prostredníctvom časovej sumácie a priestorovej sumácie môžu akčné potenciály viacerých neurónov určiť membránový potenciál jedného postsynaptického neurónu, čo vedie k špecifickej reakcii, zvyčajne vo forme impulzov na vysielanie signálov do iných buniek. Signál odozvy by mal odrážať hodnotu celkového postsynaptického potenciálu, ktorý sa môže plynulo meniť. Akčné potenciály však majú konštantnú amplitúdu a šíria sa podľa zákona všetko alebo nič. Jedinou voľnou premennou v impulznej signalizácii je časový interval medzi po sebe nasledujúcimi impulzmi. Pre prenos informácie je preto potrebné previesť (prekódovať) hodnotu celkového postsynaptického potenciálu vo forme pulznej frekvencie výboja. Toto kódovanie sa dosahuje pomocou špeciálnej skupiny napäťovo riadených iónových kanálov umiestnených na báze axónu.

29. Lokálne inhibičné neurónové siete. presynaptická a postsynaptická inhibícia.

Vznikajú neuróny, ktoré sa navzájom ovplyvňujú prostredníctvom prenosu vzruchov prostredníctvom procesov neurálne siete. Prechod od štúdia jedného neurónu k štúdiu neurónových sietí je prirodzeným krokom v neurobiologickej hierarchii. Neuróny tvoria dva charakteristické typy spojení - konvergentné keď je veľký počet neurónov jednej úrovne v kontakte s menším počtom neurónov ďalšej úrovne a divergentný, v ktorej sa nadväzujú kontakty so zvyšujúcim sa počtom buniek nasledujúcich vrstiev hierarchie. Kombinácia konvergentných a divergentných spojení poskytuje viacnásobnú duplikáciu informačných ciest, čo je rozhodujúcim faktorom spoľahlivosti neurónovej siete. Keď niektoré bunky odumrú, zostávajúce neuróny sú schopné udržať fungovanie siete. Druhým typom neurónových sietí sú miestne siete tvorené neurónmi s obmedzenými sférami vplyvu. Neuróny lokálnych sietí spracúvajú informácie v rámci jednej úrovne hierarchie. Zároveň je funkčne lokálna sieť relatívne izolovaná inhibičná alebo excitačná štruktúra. Dôležitú úlohu zohráva aj divergentná tzv siete s jedným vstupom. Príkazový neurón, ktorý sa nachádza v základni takejto siete, môže ovplyvniť veľa neurónov naraz, a preto siete s jedným vstupom fungujú ako párovací prvok v komplexnej kombinácii systémov neurónových sietí všetkých typov.
Presynaptická inhibícia je zníženie alebo zastavenie uvoľňovania neurotransmiterov z presynaptických nervových zakončení. V tomto prípade nedochádza ku generovaniu inhibičného postsynaptického potenciálu Výhodou presynaptickej inhibície je jej selektivita, keďže sú inhibované jednotlivé vstupy nervovej bunky, zatiaľ čo postsynaptická inhibícia znižuje excitabilitu celého neurónu. Zníženie množstva uvoľneného mediátora v prípade presynaptickej inhibície je spojené s aktiváciou axo-axónových synapsií a je pravdepodobne spôsobené znížením amplitúdy presynaptického akčného potenciálu v dôsledku inaktivácie.
Postsynaptická inhibícia je zníženie excitability postsynaptickej membrány neurónu, čo bráni šíreniu impulzu. Nervový impulz v inhibičných neurónoch spôsobuje posun hyperpolarizačného potenciálu, v dôsledku čoho sa úroveň membránového potenciálu začína viac líšiť od prahového potenciálu potrebného na vytvorenie akčného potenciálu. Preto sa hyperpolarizácia postsynaptickej membrány nazýva inhibičný postsynaptický potenciál. Mechanizmus uvoľňovania neurotransmiterov v inhibičných synapsiách a excitačných synapsiách je zjavne podobný. Inhibičným mediátorom v motorických neurónoch a niektorých ďalších synapsiách je aminokyselina glycín. Mediátor, pôsobiaci na postsynaptickú membránu, otvára póry alebo kanály, cez ktoré môžu prechádzať všetky malé ióny. Ak stena pórov nesie elektrický náboj, potom zabraňuje prechodu podobne nabitých iónov. Pri súčasnom výskyte excitačných a inhibičných synaptických procesov sa amplitúda excitačného postsynaptického potenciálu znižuje v závislosti od amplitúdy inhibičného postsynaptického potenciálu.

30. Funkcie miechy.

Farmakodynamika zahŕňa koncepty farmakologických účinkov, lokalizáciu účinku a mechanizmy účinku liečiva (t. j. predstavy o tom, ako, kde a ako liečivá pôsobia v organizme). Farmakodynamika zahŕňa aj koncepciu typov účinku liečiva.

2.1. FARMAKOLOGICKÉ ÚČINKY, LOKALIZÁCIA A MECHANIZMY ÚČINKU LIEKOV

Farmakologické účinky - zmeny vo funkcii orgánov a systémov tela spôsobené liekmi. K farmakologickým účinkom liekov patrí napríklad zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie krvný tlak, zvýšenie prahu citlivosti na bolesť, zníženie telesnej teploty, predĺženie trvania spánku, odstránenie bludov a halucinácií atď. Každá látka spravidla spôsobuje množstvo špecifických farmakologických účinkov, ktoré sú pre ňu charakteristické. Zároveň sú užitočné niektoré farmakologické účinky liekov – vďaka nim sa lieky využívajú v lekárskej praxi (hlavné účinky),

a iné sa nepoužívajú a navyše sú nežiaduce (vedľajšie účinky).

Pri mnohých látkach sú známe miesta ich prevládajúceho pôsobenia v organizme – t.j. lokalizácia akcie. Niektoré látky pôsobia najmä na niektoré štruktúry mozgu (antiparkinsoniká, antipsychotiká), iné pôsobia najmä na srdce (srdcové glykozidy).

Vďaka moderným metodickým technikám je možné určiť lokalizáciu pôsobenia látok nielen na systémovej a orgánovej, ale na bunkovej a molekulárnej úrovni. Napríklad srdcové glykozidy pôsobia na srdce (orgánová úroveň), na kardiomyocyty (bunková úroveň), na Na + -, K + -ATPázu membrán kardiomyocytov (molekulárna úroveň).

Rovnaké farmakologické účinky možno dosiahnuť rôznymi spôsobmi. Existujú teda látky, ktoré spôsobujú zníženie krvného tlaku znížením syntézy angiotenzínu II (ACE inhibítory), alebo blokovaním vstupu Ca2+ do buniek hladkého svalstva (blokátory napäťovo závislých vápnikových kanálov) alebo znížením uvoľňovanie norepinefrínu z zakončení sympatických nervov (sympatolytiká). Spôsoby, ktorými lieky spôsobujú farmakologické účinky, sú definované ako mechanizmy účinku.

Farmakologické účinky väčšiny liečiv sú spôsobené ich pôsobením na určité molekulárne substráty, takzvané „ciele“.

Medzi hlavné molekulárne "ciele" liekov patria receptory, iónové kanály, enzýmy a transportné systémy.

Receptory

A. Vlastnosti a typy receptorov. Interakcia receptorov s enzýmami a iónovými kanálmi

Receptory sú funkčne aktívne makromolekuly alebo ich fragmenty (hlavne proteínové molekuly - lipoproteíny, glykoproteíny, nukleoproteíny atď.). Keď látky (ligandy) interagujú s receptormi, dochádza k reťazcu biochemických reakcií, ktoré vedú k rozvoju určitých

farmakologické účinky. Receptory slúžia ako ciele pre endogénne ligandy (neurotransmitery, hormóny a iné endogénne biologicky aktívne látky), ale môžu interagovať aj s exogénnymi biologicky aktívnymi látkami vrátane liečiv. Receptory interagujú len s určitými látkami (majú určitú chemickú štruktúru a priestorovú orientáciu), t.j. sú selektívne, preto sa nazývajú špecifické receptory.

Receptory nie sú stabilné, trvalé bunkové štruktúry. Ich počet sa môže zvýšiť v dôsledku prevahy syntézy receptorových proteínov alebo znížiť v dôsledku prevahy procesu ich degradácie. Okrem toho môžu receptory stratiť svoju funkčnú aktivitu (desenzibilizácia), v dôsledku toho, keď receptor interaguje s ligandom, nedochádza k biochemickým reakciám vedúcim k farmakologickému účinku. Všetky tieto procesy sú regulované koncentráciou ligandu a trvaním jeho pôsobenia na receptory. Pri dlhšom vystavení ligandu sa vyvíja desenzibilizácia receptorov a / alebo zníženie ich počtu. (zníženie regulácie), a naopak neprítomnosť ligandu (alebo zníženie jeho koncentrácie) vedie k zvýšeniu počtu receptorov (up-regulácia).

Receptory môžu byť umiestnené v bunkovej membráne (membránové receptory) alebo vo vnútri buniek – v cytoplazme alebo jadre (intracelulárne receptory) (obr. 2-1).

membránové receptory. Membránové receptory majú extracelulárne a intracelulárne domény. Extracelulárna doména má väzbové miesta pre ligandy (látky, ktoré interagujú s receptormi). Intracelulárne domény interagujú s efektorovými proteínmi (enzýmy alebo iónové kanály) alebo samotné majú enzymatickú aktivitu.

Sú známe tri typy membránových receptorov.

1. Receptory, ktoré sú priamo spojené s enzýmami. Pretože vnútrobunková doména týchto receptorov vykazuje enzymatickú aktivitu, nazývajú sa tiež enzýmové receptory alebo katalytické receptory. Väčšina receptorov v tejto skupine má tyrozínkinázačinnosť. Keď sa receptor naviaže na látku, aktivuje sa tyrozínkináza, ktorá fosforyluje vnútrobunkové proteíny a tým mení ich aktivitu. Tieto receptory zahŕňajú receptory pre inzulín, niektoré rastové faktory a cytokíny. Receptory priamo spojené s guanylátcyklázou sú známe (pri vystavení atriálnemu natriuretickému faktoru sa aktivuje guanylátcykláza a v bunkách sa zvyšuje obsah cyklického guanozínmonofosfátu).

2. Receptory, ktoré sú priamo spojené s iónovými kanálmi pozostávajú z niekoľkých podjednotiek, ktoré prenikajú cez bunkovú membránu a vytvárajú iónový kanál. Keď sa látka naviaže na extracelulárnu doménu receptora, otvoria sa iónové kanály, čo vedie k zmene permeability bunkových membrán pre rôzne ióny. Tieto receptory zahŕňajú H-cholinergné receptory, receptory kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) patriace do podtypu A, glycínové receptory a glutamátové receptory.

N-cholinergný receptor pozostáva z piatich podjednotiek prenikajúcich cez bunkovú membránu. Keď sa dve molekuly acetylcholínu naviažu na dve α-podjednotky receptora, otvorí sa sodíkový kanál a sodíkové ióny vstúpia do bunky, čo spôsobí depolarizáciu bunkovej membrány (v kostrových svaloch to vedie k svalovej kontrakcii).

Receptory GABAA sú priamo spojené s chloridovými kanálmi. Keď receptory interagujú s GABA, chloridové kanály sa otvárajú a chloridové ióny vstupujú do bunky, čo spôsobuje

hyperpolarizácia bunkovej membrány (to vedie k zvýšeným inhibičným procesom v centrálnom nervovom systéme). Glycínové receptory fungujú rovnakým spôsobom. 3. Receptory interagujúce s G-proteínmi. Tieto receptory interagujú s enzýmami a iónovými kanálmi buniek prostredníctvom intermediárnych proteínov (G proteíny - proteíny viažuce guanozíntrifosfát (GTP). Keď látka pôsobí na receptor, α-podjednotka G-proteínu sa viaže na guanozíntrifosfát. V tomto prípade komplex G-proteín-guanozíntrifosfát interaguje s enzýmami alebo iónovými kanálmi. Spravidla je jeden receptor spojený s niekoľkými G proteínmi a každý G proteín môže súčasne interagovať s niekoľkými molekulami enzýmu alebo niekoľkými iónovými kanálmi. V dôsledku takejto interakcie dochádza k zvýšeniu (zosilneniu) účinku.

Interakcia G-proteínov s adenylátcyklázou a fosfolipázou C bola dobre študovaná.

Adenylátcykláza je membránovo viazaný enzým, ktorý hydrolyzuje ATP. V dôsledku hydrolýzy ATP vzniká cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), ktorý aktivuje proteínkinázy závislé od cAMP, ktoré fosforylujú bunkové proteíny. Tým sa mení aktivita bielkovín a procesy, ktoré regulujú. Podľa účinku na aktivitu adenylátcyklázy sa G proteíny delia na G s proteíny, ktoré stimulujú adenylátcyklázu a G i proteíny, ktoré inhibujú tento enzým. Príkladom receptorov, ktoré interagujú s proteínmi Gs, sú β1-adrenergné receptory (sprostredkujú stimulačný účinok na srdce sympatickej inervácie) a receptory, ktoré interagujú s proteínmi Gi, sú M2-cholinergné receptory (sprostredkujú inhibičný účinok na srdce parasympatickej inervácie). Tieto receptory sú lokalizované v membráne kardiomyocytov.

So stimuláciou β 1 -adrenergných receptorov sa zvyšuje aktivita adenylátcyklázy a zvyšuje sa obsah cAMP v kardiomyocytoch. V dôsledku toho sa aktivuje proteínkináza, ktorá fosforyluje vápnikové kanály membrán kardiomyocytov. Prostredníctvom týchto kanálov vstupujú vápenaté ióny do bunky. Vstup Ca 2+ do bunky sa zvyšuje, čo vedie k zvýšeniu automatizácie sínusového uzla a zvýšeniu srdcovej frekvencie. Intracelulárne účinky opačného smeru sa vyvíjajú so stimuláciou M2-cholinergných receptorov kardiomyocytov, čo vedie k zníženiu automatizácie sínusového uzla a srdcovej frekvencie.

Fosfolipáza C interaguje s G q -proteíny, spôsobujúce jeho aktiváciu. Príklad receptorov spojených s G q -proteíny sú adrenergné receptory buniek hladkého svalstva ciev (sprostredkujúce účinok na cievy sympatickej inervácie). Stimulácia týchto receptorov zvyšuje aktivitu fosfolipázy C. Fosfolipáza C hydrolyzuje fosfatidylinozitol-4,5-difosfát bunkových membrán za vzniku hydrofilnej látky inozitol-1,4,5-trifosfátu, ktorá interaguje s vápnikovými kanálmi sarkoplazmatickej retikula bunky a spôsobuje uvoľňovanie Ca 2 + do cytoplazmy. So zvýšením koncentrácie Ca 2+ v cytoplazme buniek hladkého svalstva sa zvyšuje rýchlosť tvorby komplexu Ca 2+ -kalmodulínu, ktorý aktivuje kinázu ľahkého reťazca myozínu. Tento enzým fosforyluje ľahké reťazce myozínu, čo uľahčuje interakciu aktínu s myozínom a dochádza ku kontrakcii hladkého svalstva ciev.

Receptory interagujúce s G-proteínmi zahŕňajú aj dopamínové receptory, niektoré podtypy serotonínových (5-HT) receptorov, opioidné receptory, histamínové receptory, receptory pre väčšinu peptidových hormónov atď.

intracelulárne receptory sú rozpustné cytosolové alebo jadrové proteíny, ktoré sprostredkovávajú regulačné pôsobenie látok na transkripciu DNA. Ligandy intracelulárnych receptorov sú lipofilné látky (steroidné hormóny a hormóny štítnej žľazy, vitamíny A, D).

Interakcia ligandu (napríklad glukokortikoidov) s cytosolickými receptormi spôsobuje ich konformačnú zmenu, v dôsledku čoho sa komplex látka-receptor presúva do bunkového jadra, kde sa viaže na určité oblasti molekuly DNA. Dochádza k zmene (aktivácii alebo represii) transkripcie génov kódujúcich syntézu rôznych funkčne aktívnych proteínov (enzýmy, cytokíny a pod.). Zvýšenie (alebo zníženie) syntézy enzýmov a iných proteínov vedie k zmene biochemických procesov v bunke a objaveniu sa farmakologických účinkov. Glukokortikoidy teda aktiváciou génov zodpovedných za syntézu enzýmov glukoneogenézy stimulujú syntézu glukózy, čo prispieva k rozvoju hyperglykémie. V dôsledku represie génov kódujúcich syntézu cytokínov majú intercelulárne adhézne molekuly, cyklooxygenáza, glukokortikoidy imunosupresívny a protizápalový účinok. Farmakologické

účinky látok v ich interakcii s intracelulárnymi receptormi sa vyvíjajú pomaly (v priebehu niekoľkých hodín alebo dokonca dní).

Interakcia s jadrovými receptormi je charakteristická pre hormóny štítnej žľazy, vitamíny A (retinoidy) a D. Bol objavený nový podtyp jadrových receptorov - receptory aktivované peroxizómovými proliferátormi. Tieto receptory sa podieľajú na regulácii metabolizmu lipidov a iných metabolických procesov a sú cieľmi pre klofibrát (liek znižujúci lipidy).

B. Väzba látky na receptor. Pojem afinity

Aby liek mohol pôsobiť na receptor, musí sa naň naviazať. V dôsledku toho sa vytvorí komplex „látka-receptor“. Tvorba takéhoto komplexu sa uskutočňuje pomocou medzimolekulových väzieb. Existuje niekoľko typov takýchto spojení.

Kovalentné väzby sú najsilnejším typom medzimolekulových väzieb. Vznikajú medzi dvoma atómami vďaka spoločnému páru elektrónov. Najčastejšie poskytujú kovalentné väzby nezvratná väzba látok, ale nie sú typické pre interakciu liečiv s receptormi.

Iónové väzby sú menej silné a vznikajú medzi skupinami nesúcimi opačné náboje (elektrostatická interakcia).

Väzby ión-dipól a dipól-dipól majú podobný charakter ako iónové väzby. V elektricky neutrálnych molekulách liečiv, ktoré vstupujú do elektrického poľa bunkových membrán alebo sú obklopené iónmi, dochádza k tvorbe indukovaných dipólov. Iónové a dipólové väzby sú charakteristické pre interakciu liečiv s receptormi.

Vodíkové väzby hrajú veľmi zásadnú úlohu pri interakcii liekov s receptormi. Atóm vodíka je schopný viazať atómy kyslíka, dusíka, síry, halogénov. Vodíkové väzby sú slabé, na ich vznik je potrebné, aby boli molekuly od seba vzdialené najviac 0,3 nm.

Van der Waalsove väzby sú najslabšie väzby, ktoré sa tvoria medzi akýmikoľvek dvoma atómami, ak sú vo vzdialenosti nie väčšej ako 0,2 nm. Ako sa vzdialenosť zväčšuje, tieto väzby slabnú.

Hydrofóbne väzby vznikajú pri interakcii nepolárnych molekúl vo vodnom prostredí.

Termín afinita sa používa na charakterizáciu väzby látky na receptor.

Afinita (z lat. affinis- súvisiaci) - schopnosť látky viazať sa na receptor, výsledkom čoho je vytvorenie komplexu "látka-receptor". Okrem toho sa výraz "afinita" používa na charakterizáciu sily väzby látky na receptor (tj trvania existencie komplexu "látka-receptor"). Kvantitatívna miera afinity ako sila väzby látky na receptor je disociačná konštanta(K d).

Disociačná konštanta sa rovná koncentrácii látky, pri ktorej je polovica receptorov v danom systéme viazaná na látku. Tento indikátor je vyjadrený v móloch / l (M). Medzi afinitou a disociačnou konštantou existuje nepriamo úmerný vzťah: čím menšie Kd, tým vyššia afinita. Napríklad ak K d látka A je 10-3 M a Kd látky B je 10-10 M, afinita látky B je vyššia ako afinita látky A.

B. Vnútorná aktivita liečivých látok. Pojem agonistov a antagonistov receptorov

Látky, ktoré majú afinitu, môžu mať vnútornú aktivitu.

Vnútorná aktivita – schopnosť látky pri interakcii s receptorom ho stimulovať a tým vyvolať určité účinky.

V závislosti od prítomnosti vnútornej aktivity sa lieky delia na agonistov A antagonistov receptory.

Agonisti (z gréčtiny. agonisty- rival agon- zápasenie) príp mimetiká- látky s afinitou a vnútornou aktivitou. Pri interakcii so špecifickými receptormi ich stimulujú, t.j. spôsobujú zmeny v konformácii receptorov, čo vedie k reťazcu biochemických reakcií a rozvoju určitých farmakologických účinkov.

Úplné agonisty, ktoré interagujú s receptormi, spôsobujú maximálny možný účinok (majú maximálnu vnútornú aktivitu).

Čiastočné agonisty pri interakcii s receptormi spôsobujú účinok, ktorý je menší ako maximálny (nemajú maximálnu vnútornú aktivitu).

Antagonisti (z gréčtiny. antagonizmus- rivalita, anti- proti, agon- boj) - látky s afinitou, ale bez vnútornej aktivity. Väzbou na receptory zabraňujú pôsobeniu endogénnych agonistov (neurotransmiterov, hormónov) na tieto receptory. Preto sa antagonisty nazývajú aj blokátory receptorov. Farmakologické účinky antagonistov sú spôsobené elimináciou alebo oslabením účinku endogénnych agonistov týchto receptorov. V tomto prípade existujú účinky opačné ako účinky agonistov. Acetylcholín teda spôsobuje bradykardiu a antagonista M-cholinergného receptora atropín, ktorý eliminuje účinok acetylcholínu na srdce, zvyšuje srdcovú frekvenciu.

Ak antagonisty obsadia rovnaké väzbové miesta ako agonisty, môžu sa navzájom vytesniť z väzby na receptory. Tento typ antagonizmu sa označuje ako kompetitívny antagonizmus a antagonisty sa nazývajú kompetitívne antagonisty a. Kompetitívny antagonizmus závisí od relatívnej afinity konkurenčných látok k danému receptoru a ich koncentrácie. Pri dostatočne vysokých koncentráciách môže dokonca látka s nízkou afinitou vytesniť látku s vyššou afinitou z väzby na receptor. Preto pri kompetitívnom antagonizme môže byť účinok agonistu plne obnovený zvýšením jeho koncentrácie v médiu. Na elimináciu toxických účinkov liekov sa často používa konkurenčný antagonizmus.

Čiastočné antagonisty môžu tiež súťažiť s úplnými agonistami o väzbové miesta. Vytesnením úplných agonistov z väzby na receptory znižujú čiastočné agonisty ich účinky, a preto sa môžu v klinickej praxi použiť namiesto antagonistov. Pri liečbe hypertenzie sa napríklad používajú čiastoční agonisti β-adrenergných receptorov (pindolol), ako aj antagonisti týchto receptorov (propranolol, atenolol).

Nekompetitívny antagonizmus sa vyvíja, keď antagonista obsadí takzvané alosterické väzbové miesta na receptoroch (oblasti makromolekuly, ktoré nie sú väzbovými miestami pre agonistu, ale regulujú aktivitu receptora). Nekompetitívne antagonisty menia konformáciu receptorov

takže strácajú schopnosť interakcie s agonistami. Súčasne zvýšenie koncentrácie agonistu nemôže viesť k úplnej obnove jeho účinku. Nekompetitívny antagonizmus sa vyskytuje aj v prípade ireverzibilnej (kovalentnej) väzby látky na receptor.

Niektoré lieky kombinujú schopnosť stimulovať jeden podtyp receptora a blokovať iný. Takéto látky sa označujú ako antagonistické agonisty (napríklad butorfanol je u antagonista ak agonista opioidných receptorov).

Ďalšie drogové ciele

Ďalšie "ciele" zahŕňajú iónové kanály, enzýmy, transportné proteíny.

iónové kanály.Jedným z hlavných „cieľov“ liekov sú napäťovo riadené iónové kanály, ktoré selektívne vedú Na+, Ca2+, K+ a ďalšie ióny cez bunkovú membránu. Na rozdiel od iónových kanálov riadených receptorom, ktoré sa otvárajú, keď látka interaguje s receptorom, sú tieto kanály regulované akčným potenciálom (otvárajú sa, keď je bunková membrána depolarizovaná). Lieky môžu buď zablokovať napäťovo riadené iónové kanály a tým narušiť tok iónov cez ne, alebo aktivovať, t.j. uľahčiť prechod iónových prúdov. Väčšina liekov blokuje iónové kanály.

Lokálne anestetiká blokujú Na+ kanály závislé od napätia. Mnohé antiarytmiká (chinidín, lidokaín, prokaínamid) tiež patria do skupiny blokátorov Na+-kanálov. Niektoré antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín) blokujú aj napäťovo závislé Na+ kanály a s tým súvisí aj ich antikonvulzívna aktivita. Blokátory sodíkových kanálov narúšajú vstup Na+ do bunky a tým zabraňujú depolarizácii bunkovej membrány.

Veľmi účinné v liečbe mnohých kardiovaskulárnych ochorení (hypertenzia, srdcové arytmie, angina pectoris) boli blokátory Ca 2+ kanálov (nifedipín, verapamil atď.). Vápnikové ióny sa podieľajú na mnohých fyziologických procesoch: pri kontrakcii hladkého svalstva, tvorbe vzruchov v sinoatriálnom uzle a vedení vzruchu cez atrioventrikulárny uzol, agregácii krvných doštičiek atď. Blokátory pomalého vápnika

kanály bránia vstupu iónov vápnika do bunky cez napäťovo závislé kanály a spôsobujú relaxáciu hladkého svalstva ciev, zníženie srdcovej frekvencie a AV vedenia a narúšajú agregáciu krvných doštičiek. Niektoré blokátory vápnikových kanálov (nimodipín, cinnarizín) hlavne rozširujú mozgové cievy a majú neuroprotektívny účinok (bránia prebytku Ca 2+ vstúpiť do neurónov).

Ako lieky sa používajú aktivátory aj blokátory draslíkových kanálov. Aktivátory draslíkových kanálov (minoxidil) sa používajú ako antihypertenzíva. Prispievajú k uvoľňovaniu draselných iónov z bunky, čo vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány a zníženiu tonusu hladkého svalstva ciev. V dôsledku toho dochádza k poklesu krvného tlaku. Lieky, ktoré blokujú napäťovo závislé draslíkové kanály (amiodarón, sotalol), našli uplatnenie pri liečbe srdcových arytmií. Zabraňujú uvoľňovaniu K + z kardiomyocytov, v dôsledku čoho predlžujú trvanie akčného potenciálu a predlžujú efektívnu refraktérnu periódu (ERP). Blokáda ATP-dependentných draslíkových kanálov v pankreatických β-bunkách vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu; blokátory týchto kanálov (deriváty sulfonylmočoviny) sa používajú ako antidiabetiká.

Enzýmy.Mnohé lieky sú inhibítory enzýmov. Inhibítory MAO narúšajú metabolizmus (oxidačnú deamináciu) katecholamínov (norepinefrín, dopamín, serotonín) a zvyšujú ich obsah v centrálnom nervovom systéme. Na tomto princípe je založené pôsobenie antidepresív – inhibítorov MAO (napríklad nialamidu). Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spojený s inhibíciou cyklooxygenázy, v dôsledku čoho sa biosyntéza prostaglandínov E2 a I2 zníži a vznikne prozápalový účinok. Inhibítory acetylcholínesterázy (anticholínesterázy) zabraňujú hydrolýze acetylcholínu a zvyšujú jeho obsah v synaptickej štrbine. Prípravky tejto skupiny sa používajú na zvýšenie tonusu orgánov hladkého svalstva (GIT, močový mechúr) a kostrového svalstva.

Dopravné systémy. Lieky môžu pôsobiť na transportné systémy (transportné proteíny), ktoré prenášajú molekuly určitých látok alebo iónov cez bunkové membrány. Napríklad tricyklické antidepresíva blokujú transportné proteíny, ktoré prenášajú norepinefrín a serotonín cez presynaptickú membránu.

poranenie nervového zakončenia (blokuje reverzné neurónové vychytávanie norepinefrínu a serotonínu). Srdcové glykozidy blokujú K + -ATPázu membrán kardiomyocytov, ktorá transportuje Na + z bunky výmenou za K +.

Možné sú aj iné „ciele“, na ktoré môžu drogy pôsobiť. Antacidá teda neutralizujú kyselinu chlorovodíkovú v žalúdku, používajú sa pri zvýšenej kyslosti žalúdočnej šťavy (prekyslená gastritída, žalúdočný vred).

Sľubným „cieľom“ pre drogy sú gény. Pomocou selektívne pôsobiacich liekov je možné priamo ovplyvniť funkciu niektorých génov.

2.2. TYPY ÚČINKU LIEKOV

Existujú tieto typy pôsobenia: lokálne a resorpčné, reflexné, priame a nepriame, hlavné a bočné a niektoré ďalšie.

Lokálne pôsobenie lieku je v kontakte s tkanivami v mieste jeho aplikácie (zvyčajne koža alebo sliznice). Napríklad pri povrchovej anestézii pôsobí lokálne anestetikum na zakončenia zmyslových nervov len v mieste aplikácie na sliznicu. Na zabezpečenie lokálneho pôsobenia sú lieky predpísané vo forme mastí, pleťových vôd, oplachov, náplastí. Pri predpisovaní niektorých liekov vo forme očných alebo ušných kvapiek sa spoliehajú aj na ich lokálne pôsobenie. Určité množstvo liečiva sa však zvyčajne vstrebe z miesta aplikácie do krvi a má celkový (resorpčný) účinok. Pri lokálnej aplikácii liekov je možný aj reflexný účinok.

Resorpčné pôsobenie (z lat. resorbeo- absorbovať) - účinky spôsobené liekom po absorpcii do krvi alebo priamej injekcii do krvnej cievy a distribúcii v tele. Pri resorpčnom pôsobení, rovnako ako pri lokálnom, môže látka excitovať citlivé receptory a spôsobiť reflexné reakcie.

reflexné pôsobenie. Niektoré lieky sú schopné excitovať zakončenia zmyslových nervov kože, slizníc (exteroreceptorov), cievnych chemoreceptorov (interoreceptorov) a vyvolať reflexné reakcie z orgánov umiestnených vo vzdialenosti od miesta priameho kontaktu látky s citlivými receptormi. Príklad excitácie exteroreceptorov

kožný esenciálny horčičný olej je pôsobením horčicových náplastí. Lobelin pri intravenóznom podaní excituje vaskulárne chemoreceptory, čo vedie k reflexnej stimulácii respiračných a vazomotorických centier.

Vyvíja sa priamy (primárny) účinok lieku na srdce, cievy, črevá a iné orgány s priamym vplyvom na tieto orgány. Napríklad srdcové glykozidy spôsobujú kardiotonický účinok (zvýšené kontrakcie myokardu) v dôsledku ich priameho účinku na kardiomyocyty. Nárast diurézy spôsobený srdcovými glykozidmi u pacientov so srdcovým zlyhaním je spôsobený zvýšením srdcového výdaja a zlepšením hemodynamiky. Takéto pôsobenie, pri ktorom liečivo mení funkciu niektorých orgánov s vplyvom na iné orgány, sa označuje ako nepriame (sekundárne) pôsobenie.

Hlavná akcia. Účinok, na ktorý sa liek používa pri liečbe tohto ochorenia. Napríklad fenytoín má antikonvulzívne a antiarytmické vlastnosti. U pacienta s epilepsiou je hlavný účinok fenytoínu antikonvulzívny a u pacienta so srdcovou arytmiou spôsobenou predávkovaním srdcovými glykozidmi je antiarytmický.

Všetky ostatné (okrem hlavných) účinkov lieku, ktoré sa vyskytujú, keď sa užíva v terapeutických dávkach, sa považujú za vedľajší účinok. Tieto účinky sú často nepriaznivé (negatívne) (pozri kapitolu „Nežiaduce a toxické účinky liekov“). Napríklad kyselina acetylsalicylová môže spôsobiť ulceráciu žalúdočnej sliznice, antibiotiká zo skupiny aminoglykozidov (kanamycín, gentamicín atď.) môžu spôsobiť stratu sluchu. Negatívne vedľajšie účinky často slúžia ako dôvod na obmedzenie užívania konkrétneho lieku a dokonca aj jeho vylúčenie zo zoznamu liekov.

Selektívny účinok lieku je zameraný hlavne na jeden orgán alebo systém tela. Srdcové glykozidy teda majú selektívny účinok na myokard, oxytocín - na maternicu, hypnotiká - na centrálny nervový systém.

Centrálny účinok sa vyvíja v dôsledku priameho vplyvu lieku na centrálny nervový systém. Centrálne pôsobenie je charakteristické pre látky, ktoré prenikajú do BBB. Pre hypnotiká, antidepresíva, anxiolytiká, anestetiká je to hlavná akcia. Súčasne môže byť centrálna akcia bočná (nežiaduca).

Mnohé antihistaminiká teda spôsobujú ospalosť v dôsledku centrálneho účinku.

Periférne pôsobenie je spôsobené vplyvom liečiv na periférnu časť nervového systému alebo na orgány a tkanivá. Lieky podobné kurare (periférne pôsobiace myorelaxanciá) uvoľňujú kostrové svaly blokovaním prenosu vzruchu v neuromuskulárnych synapsiách, niektoré periférne vazodilatanciá rozširujú cievy, pôsobia priamo na bunky hladkého svalstva. Pre látky s primárnym centrálnym účinkom sú periférne účinky zvyčajne vedľajšími účinkami. Napríklad antipsychotikum chlórpromazín spôsobuje vazodilatáciu a zníženie krvného tlaku (nežiaduci účinok) blokovaním periférnych α-adrenergných receptorov.

Reverzibilný účinok je dôsledkom reverzibilnej väzby liečiv na „ciele“ (receptory, enzýmy). Pôsobenie takejto látky možno zastaviť jej vytesnením z jej spojenia s „cieľom“ inej drogy.

Ireverzibilný účinok nastáva spravidla v dôsledku silnej (kovalentnej) väzby liečiva na "ciele". Napríklad kyselina acetylsalicylová nevratne blokuje cyklooxygenázu, takže účinok lieku sa zastaví až po syntéze nového enzýmu.

Látky, ktoré majú afinitu, môžu mať vnútornú aktivitu.

Interná činnosť- schopnosť látky pri interakcii s receptorom ho stimulovať a tým vyvolať určité účinky.

V závislosti od prítomnosti vnútornej aktivity sa liečivé látky delia na agonistov A antagonistov receptory.

Agonisti(z gréckeho agonistes – rival, agon – boj) príp mimetiká- látky s afinitou a vnútornou aktivitou. Pri interakcii so špecifickými receptormi ich stimulujú, t.j. spôsobujú zmenu konformácie receptorov, čo vedie k reťazcu biochemických reakcií a rozvoju určitých farmakologických účinkov.

Úplné agonisty, interagujúce s receptormi, spôsobujú maximálny možný účinok (majú maximálnu vnútornú aktivitu).

Čiastočné agonisty pri interakcii s receptormi spôsobujú účinok, ktorý je menší ako maximálny (nemajú maximálnu vnútornú aktivitu).

Antagonisti(z gréckeho antagonisma - rivalita, anit - proti, agon - boj) - látky s afinitou, ale bez vnútornej aktivity. Väzbou na receptory zabraňujú pôsobeniu endogénnych agonistov (neurotransmiterov, hormónov) na tieto receptory. Preto sa nazývajú aj antagonisti blokátory receptorov. Farmakologické účinky antagonistov sú spôsobené elimináciou alebo oslabením účinku endogénnych agonistov týchto receptorov. V tomto prípade existujú účinky opačné ako účinky agonistov. Acetylcholín teda spôsobuje bradykardiu a antagonista M-cholinergných receptorov atropín, ktorý eliminuje účinok acetylcholínu na srdce, zvyšuje srdcovú frekvenciu.

Ak antagonisty obsadia rovnaké väzbové miesta ako agonisty, môžu sa navzájom vytesniť z väzby na receptory. tento typ antagonizmu sa označuje ako konkurenčný antagonizmus a antagonisti sa nazývajú kompetitívnych antagonistov . Kompetitívny antagonizmus závisí od relatívnej afinity konkurenčných látok k danému receptoru a ich koncentrácie. Pri dostatočne vysokých koncentráciách môže dokonca látka s nízkou afinitou vytesniť látku s vyššou afinitou z väzby na receptor. Preto pri kompetitívnom antagonizme môže byť účinok agonistu plne obnovený zvýšením jeho koncentrácie v médiu. Na elimináciu toxických účinkov liekov sa často používa konkurenčný antagonizmus.

Čiastočné antagonisty môžu tiež súťažiť s úplnými agonistami o väzbové miesta. Vytesnením úplných agonistov z väzby na receptory znižujú čiastočné agonisty ich účinky, a preto sa môžu v klinickej praxi použiť namiesto antagonistov. Napríklad čiastočné agonisty b-adrenergných receptorov (pindolol), ako aj antagonisty týchto receptorov (propranolol, atenolol), sa používajú pri liečbe hypertenzie.

Nekonkurenčný antagonizmus sa vyvíja, keď antagonista obsadí takzvané alosterické väzbové miesta na receptoroch (oblasti makromolekuly, ktoré nie sú väzbovými miestami agonistu, ale regulujú aktivitu receptorov). Nekompetitívne antagonisty menia konformáciu receptorov tak, že strácajú svoju schopnosť interagovať s agonistami. Súčasne zvýšenie koncentrácie agonistu nemôže viesť k úplnej obnove jeho účinku. Nekompetitívny antagonizmus sa vyskytuje aj vtedy, keď sa látka ireverzibilne (kovalentne) viaže na receptor.

Niektoré lieky kombinujú schopnosť stimulovať jeden podtyp receptora a blokovať iný. Takéto látky sa označujú ako agonisti - antagonisti (napríklad butorfenol je antagonista μ a agonista Komu opioidné receptory).

Ďalšie drogové ciele

Ďalšie "ciele" zahŕňajú iónové kanály, enzýmy, transportné proteíny.

iónové kanály. Jedným z hlavných „cieľov“ liekov sú napäťovo riadené iónové kanály, ktoré selektívne vedú Na+, Ca2+, K+ a ďalšie ióny cez bunkovú membránu. Na rozdiel od iónových kanálov riadených receptorom, ktoré sa otvárajú, keď látka interaguje s receptorom, sú tieto kanály regulované akčným potenciálom (otvárajú sa, keď je bunková membrána depolarizovaná). Liečivé látky môžu buď blokovať napäťovo riadené iónové kanály a tým narušiť tok iónov cez ne, alebo aktivovať, t.j. podporovať prechod iónových prúdov. Väčšina liekov blokuje iónové kanály.

Lokálne anestetiká blokujú Na+ kanály závislé od napätia. Mnohé antiarytmiká (chinidín, lidokaín, prokaínamid) tiež patria do skupiny blokátorov Na+-kanálov. Niektoré antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín) blokujú aj napäťovo závislé Na+ kanály a s tým súvisí aj ich antikonvulzívna aktivita. Blokátory sodíkových kanálov narúšajú vstup Na+ do bunky a tým zabraňujú depolarizácii bunkovej membrány.

Veľmi účinné v liečbe mnohých kardiovaskulárnych ochorení (hypertenzia, srdcové arytmie, angina pectoris) boli blokátory Ca 2+ kanálov (nifedipín, verapamil atď.). Vápnikové ióny sa podieľajú na mnohých fyziologických procesoch: pri kontrakcii hladkého svalstva, tvorbe vzruchov v sinoatriálnom uzle a vedení vzruchu cez atrioventrikulárny uzol, agregácii krvných doštičiek atď. Blokátory pomalých vápnikových kanálov zabraňujú vstupu iónov vápnika do bunky cez napäťovo riadené kanály a spôsobujú relaxáciu hladkých svalov ciev, zníženie srdcovej frekvencie a AV vedenia, narúšajú agregáciu krvných doštičiek. Niektoré blokátory vápnikových kanálov (nimodipín, cinnarizín) hlavne rozširujú mozgové cievy a majú neuroprotektívny účinok (bránia vstupu nadbytočných iónov vápnika do neurónov).

Ako lieky sa používajú aktivátory aj blokátory draslíkových kanálov. Aktivátory draslíkových kanálov (minoxidil) sa používajú ako antihypertenzíva. Prispievajú k uvoľňovaniu draselných iónov z bunky, čo vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány a zníženiu tonusu hladkého svalstva ciev. V dôsledku toho dochádza k poklesu krvného tlaku. Lieky, ktoré blokujú napäťovo závislé draslíkové kanály (amiodarón, sotalol), našli uplatnenie pri liečbe srdcových arytmií. Zabraňujú uvoľňovaniu iónov draslíka z kardiomyocytov, v dôsledku čoho predlžujú trvanie akčného potenciálu a predlžujú efektívnu refraktérnu periódu (ERP). Blokáda ATP-dependentných draslíkových kanálov v B-bunkách pankreasu vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu; blokátory týchto kanálov (deriváty sulfonylmočoviny) sa používajú ako antidiabetiká.

Enzýmy. Mnohé lieky sú inhibítory enzýmov. Inhibítory MAO narúšajú metabolizmus (oxidačnú deamináciu) katecholamínov (norepinefrín, dopamín, serotonín) a zvyšujú ich obsah v centrálnom nervovom systéme. Na tomto princípe je založené pôsobenie antidepresív – inhibítorov MAO (napríklad nialamidu). Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spojený s inhibíciou cyklooxygenázy, v dôsledku čoho sa biosyntéza protaglandínov E2 a I2 zníži a vznikne protizápalový účinok. Inhibítory acetylcholínesterázy (anticholínesterázy) zabraňujú hydrolýze acetylcholínu a zvyšujú jeho obsah v synaptickej štrbine. Prípravky tejto skupiny sa používajú na zvýšenie tonusu orgánov hladkého svalstva (gastrointestinálny trakt, močový mechúr a kostrové svaly).

Dopravné systémy Liečivé látky môžu pôsobiť na transportné systémy (transportné proteíny), ktoré prenášajú molekuly určitých látok alebo iónov cez bunkové membrány. Napríklad tricyklické antidepresíva blokujú transportné proteíny, ktoré prenášajú norepinefrín a serotonín cez presynaptickú membránu nervového zakončenia (blokujú spätné vychytávanie norepinefrínu a serotonínu). Srdcové glykozidy blokujú Na + -, K + -ATPázu membrán kardiomyocytov, ktorá transportuje Na + z buniek výmenou za K +.

Možné sú aj iné „ciele“, na ktoré môžu drogy pôsobiť. Antacidá teda neutralizujú kyselinu chlorovodíkovú v žalúdku, používajú sa pri zvýšenej kyslosti žalúdočnej šťavy (prekyslená gastritída, žalúdočný vred).

Sľubným „cieľom“ pre drogy sú gény. Pomocou selektívnych liekov je možné priamo ovplyvniť funkciu niektorých génov.